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Symkevi(tezacaftor/ivacaftor)FDA官方说明书

SYMDEKO™(tezacaftor/ivacaftor)片;(ivacaftor)片,为口服使用

美国初次批准:2018

适应证和用途

SYMDEKO是tezacaftor和ivacaftor的组合,适用于治疗6岁及以上的F508del突变纯合子或对tezacaftor / ivacaftor有反应的囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)基因中至少有一种突变的患者。(12.1,14)

如患者的基因型是未知时,一个FDA-澄清的CF 突变测试应被用于检测一个CFTR突变的存在接着通过双-向测序当通过为使用突变测试指导推荐证实。

剂量和给药方法

成年和儿童患者年龄12岁和以上:在早晨一片(含tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg)和傍晚一片(含ivacaftor 150 mg),间隔约12小时。SYMDEKO应与含脂肪食物服用。(2.1,12.3)。

在有中度和严重肝受损患者中减低剂量。(2.2,8.6,12.3)

当与中度或强CYP3A抑制剂药物共同给药时减低剂量。(2.3,7.2,12.3)

剂型和规格

片:SYMDEKO为tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg固定剂量组合片和ivacaftor 150 mg片共包装。(3)

禁忌证

无。(4)

警告和注意事项

升高的转氨酶(ALT或AST):在治疗的第一年期间和其后每年每3个月开始SYMDEKO前评估转氨酶(ALT和AST)。在有转氨酶升高病史的患者,应被考虑更频监视。在有转氨酶显著升高患者中给药应被中断,如,患者有ALT或AST >5 x 正常上限(ULN),或ALT或AST >3 x ULN与胆红素 >2 x ULN。转氨酶升高解决后,考虑恢复治疗获益和风险。(5.1,6)

与CYP3A诱导剂使用:与强CYP3A诱导剂同时使用(如,利福平[rifampin],圣约翰草[圣约翰草])实质上减低ivacaftor的暴露和可能减低tezacaftor的暴露,它可能减低治疗有效性。所以,不推荐共同给药。(5.2,7.1,12.3)

白内障:在儿童患者用SYMDEKO治疗曽报道非先天性晶体混浊/白内障。在儿童患者开始 SYMDEKO治疗中推荐基线和随访检查。(5.3,8.4)

不良反应

对SYMDEKO最常见不良药物反应(发生在≥3%患者)为头痛,恶心,鼻窦充血,和眩晕。(6.1)

报告怀疑不良反应,联系Vertex Pharmaceuticals 有限公司电话1-877-634-8789或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

CYP3A抑制剂:当与强(如,酮康唑[ketoconazole])或中度(如,氟康唑[fluconazole]) CYP3A抑制剂共同给药时减低SYMDEKO剂量。避免食物含葡萄柚或塞维利亚橘子。(2.3,7.2,12.3)

见17对患者咨询资料

完整处方资料

1 适应证和用途

SYMDEKO的适用为根据体外数据和/或临床证据患者有囊性纤维化(CF)年龄12岁和以上是纯合子对 F508del突变或有对tezacaftor/ivacaftor反应的至少一种突变在囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)基因患者的治疗[见临床药理学(12.1)和临床研究(14)]。

如患者的基因型是未知的,应使用一种FDA-澄清的CF 突变测试检测一种CFTR突变的存在当为使用突变测试指导推荐接着通过双向测序[bi-directional sequencing]确证。

2 剂量和给药方法

2.1在成年,青少年,和年龄12岁和以上儿童给药信息

表1:

年龄早上(一片)晚上(一片)
6~12岁,30kg以下tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg
ivacaftor 75 mg
6~12岁,30kg以上tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
ivacaftor 150 mg
12岁以上tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg
ivacaftor 150 mg

推荐剂量为在早晨服用一片(tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg)和在傍晚服用一片(ivacaftor 150 mg),间隔约12小时。SYMDEKO是为口服使用。指导患者整吞片。SYMDEKO 应与含脂肪食物服用,例如在标准营养指导原则中推荐。餐或快餐的实例含脂肪为那些用黄油或油制备脂肪或那些含蛋,奶酪,果仁,全奶,或肉类[见临床药理学(12.3)]。如缺失早或傍晚给药时间已过6小时或更短,患者应尽可能马上服用缺失剂量和继续按原始时间表服用。如从缺失早或傍晚剂量已超过6小时,患者不应服用缺失剂量。可服用寻常时间的下一次时间表剂量。在相同时间不应服用超过一次剂量。

2.2 对有肝受损患者剂量调整

对有肝受损患者剂量调整,参考表1。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中尚未进行研究,但tezacaftor和ivacaftor的暴露被期望是较高于有中度肝受损患者。所以,在这些患者中SYMDEKO 应在权衡治疗风险和获益后在一个调整剂量谨慎使用[见在特殊人群中使用(8.6),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

2.3对患者服用药物是CYP3A抑制剂的剂量调整

当与中度和强CYP3A抑制剂共同给药时SYMDEKO的给药方案应被调整。

当与CYP3A的中度抑制剂(如,氟康唑,红霉素)共同给药时,给药方案应如表2被调整[见药物相互作用(7.2),临床药理学(12.3),和患者咨询资料(17)]。当与CYP3A的强抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole],泊沙康唑[posaconazole],伏立康唑[voriconazole],泰利霉素[telithromycin],和克拉霉素[clarithromycin]),给药方案应被调整如表2[见药物相互作用(7.2),临床药理学,和患者咨询信息(17)]。

在用SYMDEKO治疗期间应避免含葡萄柚或塞维利亚橘子食物或饮料[见药物相互作用(7.2) 和患者咨询信息(17)]。

3 剂型和规格

SYMDEKO被供应作为共包装的tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg固定剂量组合片和ivacaftor 150mg片。

· Tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg片是黄色,胶囊形,和在一侧凹陷有“V100”和另一侧平坦。

· Ivacaftor 150 mg片为良蓝,胶囊形,和在一侧墨汁打印有“V150”和另一侧平坦。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 转氨酶(AST/ALT)升高

在有CF用SYMDEKO治疗患者曽观察到升高的转氨酶,以及用ivacaftor单药治疗。推荐对所有患者在治疗第一年期间每3个月和其后每年,开始SYMDEKO前评估转氨酶(ALT和AST)。对有一个转氨酶升高病史患应考虑更频监视。在转氨酶显著升高的事件中,如,患者有AST>5 x 正常上限(ULN),或ALT或AST >3 x ULN与胆红素 >2 x ULN,给药应被中断和实验室测试严密地跟踪直至异常解决。转氨酶升高的解决后考虑恢复治疗的获益和风险[见不良反应(6)]。

5.2与CYP3A诱导剂同时使用

CYP3A 诱导剂的同时使用,它可能减低SYMDEKO的治疗有效性。可能减低暴露至ivacaftor被显著地减低和暴露至tezacaftor。所以,不推荐与强CYP3A诱导剂共同给药[见药物相互作用(7.1),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

5.3 白内障

在儿童患者用SYMDEKO治疗,以及用ivacaftor单药治疗曽报道非先天性晶体混浊的病例。虽然在有些病例中存在其他风险因子(例如皮质激素使用, 暴露至辐射),不能排除用SYMDEKO治疗对风险贡献的可能性。在儿童患者用SYMDEKO开始治疗建议基线和随访眼科学检查[见在特殊人群中使用(8.4)和患者咨询信息(17)]。

6 不良反应

说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应。

转氨酶升高[见警告和注意事项(5.1)]。

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同条件下进行,一个药物临床试验中观察到不良反应率不能直接地与另外药物的临床试验中发生率比较和可能不反映在临床实践中观察到的发生率。

SYMDEKO的总体安全性图形是根据数据来自三项双盲,安慰剂-对照,3期临床试验:2项12和24周时间平行-组试验和一项8周时间交叉设计试验。合格的患者还能参加在一项开放延伸安全性研究(直至96周的SYMDEKO)。在三项安慰剂-对照3期试验(试验1,2,和3),总共496例有CF患者年龄12岁和以上接受至少一剂的SYMDEKO。对SYMDEKO-治疗患者由于不良事件过早地终止研究药物患者的比例为1.6%和对安慰剂-治疗患者为2.0%。严重的不良反应,又研究者考虑是否药物-相关,在SYMDEKO-治疗患者比安慰剂发生更频包括远端小肠阻塞综合证, SYMDEKO-治疗受试者3例(0.6%)相比安慰剂为0。在安慰剂对照试验中没有死亡。和在开放延伸研究中由于呼吸衰竭和流感感染在一例患者已终止SYMDEKO 七周前。他的SYMDEKO安全性图形为一般地相似跨越所有患者亚组,包括按年龄,性别,基线百分率预测的FEV1(ppFEV1),地理区域。表3显示在≥3%的SYMDEKO-治疗患者中发生不良反应还在一个安慰剂-治疗患者在12-和24-周安慰剂对照,平行-组3期试验((试验1和3) 发生一个较高率。

对纳入在试验2中CF 患者安全性图形,患者为纳入在试验2为对F508del突变杂合子和一个第二个突变预期地将对tezacaftor/ivacaftor反应为于在试验1和3中观察到相似。

实验室异常

转氨酶升高

在安慰剂-对照3期试验期间,SYMDEKO-治疗患者和安慰剂-治疗患者间最大转氨酶(ALT或AST)的发生率 >8,>5,或>3 x 正常上限(ULN) 为相似;在SYMDEKO-治疗患者0.2%,1.0%,和3.4%,和在安慰剂-治疗患者0.4%,1.0%,和3.4%。一例患者(0.2%)用SYMDEKO和2例患者(0.4%)用安慰剂对升高的转氨酶永久地终止治疗。无SYMDEKO-治疗患者经历一个转氨酶升高 >3 x ULN伴随升高的总胆红素n >2 x ULN。

7 药物相互作用

对其他药物影响tezacaftor/ivacaftor潜能

7.1 CYP3A的诱导剂

Tezacaftor和ivacafto是CYP3A的底物(ivacaftor是CYP3A的一个敏感底物)。CYP3A的同时使用诱导剂可能导致减低的暴露和因此减低SYMDEKO疗效。Ivacaftor与利福平,一种强CYP3A诱导剂的共同给药,显著地减低ivacaftor暴露(曲线下面积[AUC])89%。与强CYP3A诱导剂共同给药期间Tezacaftor暴露可能也被期望显著地减低。所以,不推荐SYMDEKO与强CYP3A诱导剂共同给药[见警告和注意事项(5.2),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

强CYP3A诱导剂的实例包括:

· 利福平,利福布汀[rifabutin],苯巴比妥,卡马西平[carbamazepine],苯妥英[phenytoin],和圣约翰草

7.2 CYP3A的抑制剂 

与伊曲康唑,一种强CYP3A抑制剂共同给药,增加tezacaftor暴露(AUC) 4.0-倍和ivacaftor 15.6-倍。当与强CYP3A抑制剂共同给药,SYMDEKO的给药方案应被调整[见剂量和给药方法(2.3),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

强CYP3A抑制剂的实例包括:

酮康唑,伊曲康唑,泊沙康唑[posaconazole],和伏立康唑

泰利霉素和克拉霉素

氟康唑的共同给药增加ivacaftor暴露(AUC)3.0-倍。模拟提示共同给药与氟康唑[fluconazole],一种中度CYP3A抑制剂,可能增加tezacaftor暴露(AUC)约2.0-倍。当与中度CYP3A抑制剂共同给药,SYMDEKO的给药方案应被调整[见剂量和给药方法(2.3),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

中度CYP3A抑制剂的实例包括:

氟康唑

红霉素

SYMDEKO与葡萄柚汁,其中含一种或更多组分中度地抑制CYP3A的共同给药,可能增加 tezacaftor和ivacaftor的暴露;所以,用SYMDEKO治疗期间应被避免含葡萄柚或塞维利亚橘子食物和饮料[见剂量和给药方法(2.3),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

7.3 环丙沙星[Ciprofloxacin]

SYMDEKO与环丙沙星的共同给药对tezacaftor或ivacaftor的暴露没有显著影响。所以,SYMDEKO与环丙沙星同时给药时无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

对tezacaftor/ivacaftor影响其他药物潜能

7.4 CYP3A底物

SYMDEKO与米达唑仑[midazolam](口服),一种敏感CYP3A底物的共同给药,不影响米达唑仑暴露。当CYP3A底物与SYMDEKO共同给药,CYP3A底物无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

7.5 地高辛[Digoxin]和其他P-gp底物

SYMDEKO与地高辛,一种敏感的P-gp底物的共同给药,增加地高辛暴露1.3-倍与P-gp被ivacaftor弱抑制作用一致。SYMDEKO的给药可能增加药品是P-gp敏感底物的全身暴露,它可能增加或延长他们的治疗效应和不良反应。当与地高辛或有一个狭窄治疗指数的P-gp的底物例如环孢霉素[cyclosporine],依维莫司[everolimus],西罗莫司[sirolimus],和他克莫司[tacrolimus]的其他底物同时地使用,应被使用谨慎和适当监视[见临床药理学(12.3)]。

7.6 激素避孕药

SYMDEKO曽与一种炔雌醇[ethinyl estradiol]/炔诺酮[norethindrone]口服避孕药被研究和被发现对激素避孕药的暴露没有显著影响。SYMDEKO被期望不修饰激素避孕药的疗效[见临床药理学(12.3)].

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

风险总结

来自临床试验和上市后报告对有有限和不完整的人数据对SYMDEKO或它的个体组分,tezacaftor和ivacaftor的使用,在妊娠妇女以告知一种药物-关联风险。虽然没有动物生殖研究用同时给予tezacaftor和ivacaftor,在妊娠大鼠和兔分开的生殖和发育研究被进行用 tezacaftor和ivacaftor。在动物生殖研究中,tezacaftor的口服给予至妊娠大鼠和兔在器官形成期间证实无致畸胎或不良发育效应在剂量产生母体暴露直至约3 倍暴露在最大推荐的人剂量(MRHD)在大鼠和0.2 倍MRHD杂交兔(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1 代谢物)。Ivacaftor的口服给予至妊娠大鼠和兔在器官形成期证实无致畸胎或不良发育效应在剂量产生母体暴露至分别约6和16倍暴露在MRHD。或tezacaftor或ivacaftor口服给药至妊娠大鼠从器官形成阶段至哺乳在剂量产生母体暴露约分别1和4倍暴露在MRHD无不良发育效应被观察到(见数据)。

不知道重大出生缺陷和流产对指示人群的背景风险。在美国一般人群,重大出生缺陷和在临床上认可流产估算的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

Tezacaftor

在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠大鼠从妊娠天在6-17器官形成阶段期间给药,tezacaftor 不是致畸胎和不影响胎儿发育或生存在暴露至3倍MRHD(对tezacaftor根据求和的AUCs和对M1代谢物在母体口服剂量至100 mg/kg/day)。在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠兔从妊娠天7-20天器官形成阶段期间给药,tezacaftor不是致畸胎性和不影响胎儿发育或生存在暴露至0.2倍MRHD(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1代谢物在母体口服剂量至25 mg/kg/day)。观察到较低的胎儿体重在兔中在一个母体上毒性剂量产生的暴露约0.4倍 MRHD(在一个母体剂量50 mg/kg/day)。在一项围产期[pre-和postnatal]发育(PPND)研究在妊娠大鼠给药从妊娠天6至哺乳天18,tezacaftor没有不良发育效应对幼畜在一个暴露约1 倍MRHD(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1代谢物在一个母体剂量25 mg/kg/day)。减低的胎儿体重和早期发育延迟在耳廓脱离[pinna detachment],眼睁开,和翻正反射发生在一个母体的毒性剂量(根据母体体重丢失)产生暴露约2倍暴露在MRHD(根据求和的AUCs对tezacaftor和M1代谢物在一个母体口服剂量50 mg/kg/day)。在妊娠大鼠观察到tezacaftor的胎盘转运。

Ivacaftor

在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠大鼠给药 during the period of 器官形成阶段期间从妊娠天7-17,ivacaftor不是致畸胎性和不影响胎儿生存在暴露至 6倍MRHD(根据求和的AUCs对ivacaftor和它的代谢物在一个母体口服剂量200 mg/kg/day)。在一项胚胎-胎儿发育研究在妊娠兔给药在器官形成阶段期间从妊娠天7-19,ivacaftor不是致畸胎性和不影响胎儿发育或生存在暴露至16倍MRHD(在一个ivacaftor AUC基础上在母体口服剂量至100 mg/kg/day)。在一项PPND研究在妊娠大鼠给药从妊娠天7至哺乳天 20,ivacaftor没有效应对分娩或子代的生长和发育在暴露至4倍MRHD(根据求和的AUCs对ivacaftor和它的代谢物在母体口服剂量至100 mg/kg/day)。在母体毒性剂量产生暴露6倍MRHD观察到胎儿体重减低。在妊娠大鼠和兔观察到ivacaftor的胎盘转移。

8.2 哺乳

风险总结

关于tezacaftor或ivacaftor在人乳汁中的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响没有信息。Tezacaftor和ivacaftor两者都被排泄至哺乳大鼠的乳汁(见数据)。哺乳喂养的发育和健康获益应被考虑与母亲对SYMDEKO的临床需求和对哺乳喂养儿童来自SYMDEKO或来自潜在母体情况一并考虑。

数据

Tezacaftor

一个单次口服剂量(30mg/kg)的14C-tezacaftor给予至产后6至10天哺乳母兽后被证实在大鼠中tezacaftor的乳汁排泄。14C-tezacaftor在乳汁中暴露的是约3倍较高于在血浆(根据AUC0-24h)。

Ivacaftor

一个单次口服剂量(100 mg/kg)的14C-ivacaftor产后9至10天给予哺乳母兽后证实ivacaftor在大鼠中的乳汁排泄。14C-ivacaftor在乳汁中的暴露约1.5 倍较高于血浆(根据 AUC0-24h)。

8.4 儿童使用

SYMDEKO是适用为CF的治疗在儿童患者年龄12-17岁患者是对F508del突变纯合子或患者有至少一个突变在CFTR基因是对tezacaftor/ivacaftor反应根据体外数据和/或临床证据[见临床药理学(12.1)和临床研究(14)]。临床试验包括以下CF患者:

12至17岁患者是对F508del突变纯合子[见不良反应(6)和临床研究(14)].

12至17岁患者是对F508del突变杂合子和一个第二个突变预期对tezacaftor/ivacaftor反应[见不良反应(6)和临床研究(14)]。

在有CF小于12岁患者未知研究SYMDEKO的安全性和疗效。

幼年动物毒性数据

在幼年大鼠从产后天7至35用剂量水平10 mg/kg/day和较高(0.25倍MRHD 根据ivacaftor和它的代谢物的全身暴露)观察到白内障的发现。在较老动物中未曽观察到这个发现。

8.5 老年人使用

SYMDEKO的临床试验没有包括充分数量的65岁和以上患者已确定他们反应是否不同于较年轻患者。

8.6 肝受损

对有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)患者无需剂量调整。推荐在有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者一个减低剂量的SYMDEKO。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者没有经验,但tezacaftor/ivacaftor暴露被期望较高于有中度肝受损患者。所以,在有严重肝受损患者在权衡治疗的风险和获益后谨慎在一个减低剂量使用[见剂量和给药方法(2.2),临床药理学(12.3),和患者咨询信息(17)]。

8.7 肾受损

在有中度或严重肾受损患者或在肾病终末期患者未曽研究SYMDEKO。对轻度和中度肾受损推荐无剂量调整。在有严重肾受损或肾病终末期患者推荐谨慎。[临床药理学(12.3)]。

8.8有严重肺功能不全患者

试验1和试验2包括总共39例SYMDEKO-治疗患者在基线时有ppFEV1<40(范围 30-40);23例患者在试验1和16例患者在试验2。在试验1有24例安慰剂-治疗患者 ,和在试验2中15例安慰剂-和13 ivacaftor-治疗患者,在基线时有ppFEV1<40。在这个亚组中安全性和疗效是与在试验1和试验2两者观察到的总体结果有可比性。

10 药物过量

对用SYMDEKO药物过量不能得到特异性抗毒剂。药物过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命体征和患者临床状态的观察。

11 一般描述

SYMDEKO是作为一个tezacaftor/ivacaftor固定-剂量组合片和一个 ivacaftor片共包装。两片均为口服给药。Tezacaftor/ivacaftor固定剂量组合片是可得到作为一个黄色,胶囊形,膜包衣片含100 mg的tezacaftor,150 mg的ivacaftor,和以下无活性成分:交联羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素,羟丙甲纤维素,醋酸琥珀酸酯,硬脂酸镁,微晶纤维素和硫酸月桂酸钠。片膜包衣含HPMC/羟丙甲纤维素2910,羟丙基纤维素,氧化铁黄,滑石和二氧化钛。

Ivacaftor片是可得到为一个亮蓝,胶囊形,膜包衣片含150 mg的ivacaftor和以下无活性成分:胶体二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯,乳糖一水,硬脂酸镁,微晶纤维素,和硫酸月桂酸钠片。膜包衣含巴西棕榈蜡,FD&C Blue #2,PEG 3350,聚乙烯醇,滑石,和二氧化钛。打印墨汁含氢氧化胺,氧化铁黑,乙二醇,和虫胶。SYMDEKO的活性成分描述如下。

Tezacaftor

Tezacaftor是一种白色至米色粉实际上不溶于水(<5 µg/mL)。Tezacaftor的化学名为1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-{1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1Hindol-5-yl}cyclopropane-1-arbox amide。它的分子式为C26H27N2F3O6 和它的分子量为520.50。Tezacaftor有以下结构式:

Ivacaftor

Ivacaftor是一种白色至米色粉实际上不溶于水(<0.05 µg/mL)。药理学上它是一个CFTR 增强剂. 它的化学名为N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide。它的分子式为C24H28N2O3和它的分子量为392.49。 Ivacafto有以下结构式:

12 临床药理学

12.1 作用机制

Tezacaftor促进细胞学过程和正常的交易和选择CFTR突变体形式(包括F508del-CFTR)增加成熟CFTR蛋白质输送至细胞表面。Ivacaftor是一种CFTR 增强剂促进增加氯化物转运通过加强在细胞表面CFTR蛋白的通道开放概率[channel-open probability](或闸门[gating])。对ivacaftor功能CFTR蛋白必须存在细胞表面。Ivacaftor可能增强CFTR蛋白被tezacaftor输送至细胞表面,导致一个进一步增强氯化物转运比剂单独。Tezacaftor和ivacaftor的组合效应是增加定量和细胞表面处CFTR的功能,导致在氯化物转运中增加。CFTR氯化物转运分析在Fisher大鼠甲状腺(FRT)细胞表达突变体CFTR。突变体CFTR蛋白对tezacaftor/ivacaftor的氯化物反应被测定在利用腔电生理学研究利用一组FRT细胞系用个体CFTR突变转染。

在ivacaftor-反应性突变和F508del进行FRT分析. 在表达CFTR 突变 FRT细胞导致在CFTR蛋白正在输送至细胞表面Tezacaftor/ivacaftor增加在氯化物转运。最小反应阈值被指定为一个净增加至少10%的未治疗正常超过基线。Tezacaftor/ivacaftor培育导致或相似或与单独ivacaftor比较增加氯化物转运。体外数据可能不准确地预测 SYMDEKO(tezacaftor/ivacaftor组合)超过KALYDECO(ivacaftor)单独对个体突变添加的临床获益。此外,在 CFTR-介导的氯化物转运对个体突变超过基线净变化的大小与临床反应大小不相关。

图1:在表达突变体CFTR蛋白(利用电生理腔数据)FRT细胞中SYMDEKO (tezacaftor/Ivacaftor组合)的添加后在CFTR-介导的氯化物转运中超过基线净变化(未处理的正常%)。

在FRT分析中不能研究表达突变体CFTR蛋白(利用电生理腔数据) Splice突变因而在图1中没有包括。

表4列出相应的CFTR突变根据(1) 一个临床FEV1反应和/或(2) 在体外FRT细胞中数据,表明tezacaftor/ivacaftor对氯化物转运增加至至少10%超出未处理正常基线。对单独ivacaftor不反应的CFTR基因突变被期望对SYMDEKO除了对F508del纯合子不反应。

12.2 药效动力学

在试验 1 甜玉米氯化物影响(患者对F508del 突变纯合子),SYMDEKO和安慰剂间治疗差别在从基线均数绝对变化从甜玉米氯化物至周24为-10.1 mmol/L(95% CI:-11.4,-8.8)。

在实验2(杂合子对F508del突变患者和一个第二突变预测将对tezacaftor/ivacaftor 反应),治疗差别在甜玉米氯化物至周8从基线均数绝对变化为 -9.5 mmol/L(95%CI:-11.7,-7.3) SYMDEKO和安慰剂间,和ivacaftor和安慰剂间-4.5 mmol/L (95% CI:-6.7,-2.3)。

心脏电生理学

在一个剂量3倍最大推荐被批准的推荐剂量,tezacaftor不延长QT间期至任何临床上相关程度。在一个ivacaftor分开的研究评价剂量直至3倍最大批准的最大推荐剂量,ivacaftor 不延长QT间期至任何临床上相关程度。

12.3 药代动力学

在健康成年志愿者和有CF患者 tezacaftor和ivacaftor的药代动力学是相似。在有CF患者每天1次给予tezacaftor和每天2次给予ivacaftor,血浆tezacaftor和ivacaftor浓度达到稳态分别在开始治疗的8天内和3至5 天内。在稳态时,累计比值对tezacaftor是约1.5和forivacaftor 为2.2。Tezacaftor的暴露(单独给药或与ivacaftor联用)以接近剂量正比例方式增加剂量从10 mg至每天1次300 mg。在表中显示对tezacaftor和ivacaftor在稳态时关键药代动力学参数。

吸收

在健康受试者在进食状态一个单次剂量后,tezacaftor被吸收有一个中位(范围)时间至最大浓度(tmax)约4.0小时(2至6小时)。Ivacaftor的中位(范围) tmax为约6.0小时(3至10小时) 在进食状态。当一个单次剂量tezacaftor/ivacaftor被给予与含脂肪食物,tezacaftor 暴露为相似和ivacaftor暴露为约3倍较高于在空腹状态。

分布

Tezacaftor为约99%结合至血浆蛋白,主要地白蛋白。Ivacaftor为约99%结合至血浆蛋白,主要地至α1-酸性糖蛋白和白蛋白。Tezacaftor 100 mg每天1次/ivacaftor 150 mg每12小时在有CF患者在进食状态的口服给药后,tezacaftor和ivacaftor对表观分布容积均数(±SD) 分别为271(157) L和206(82.9)L。Tezacaftor不ivacafto也不优先地分配至人红细胞。

消除

在有CF患者在进食状态口服给予tezacaftor 100 mg每天1次/ivacaftor 150mg每12小时后,tezacaftor和ivacaftor的表观清除率均数(±SD)分别为1.31(0.41)和15.7(6.38) L/h。在CF患者tezacaftor与ivacaftor组合给药稳态后,tezacaftor和ivacaftor的有效半衰期分别约为15.0(3.44)和13.7(6.06)小时。

代谢

在人中Tezacaftor被广泛地代谢。体外数据提示tezacaftor主要地被CYP3A4和CYP3A5代谢。一个单次剂量100mg 14C-tezacaftor至健康男性受试者口服给药后,M1,M2,和M5 为在人中tezacaftor 的3个主要循环代谢物。M1与tezacaftor有相似效力和被考虑为药理学上活性。M2的药理学活性比tezacaftor或M1较低得多,和M5不被考虑药理学活性。另一个次要循环代谢物,M3,是tezacaftor直接醛糖酸化形成。Ivacaftor在人中也被广泛地代谢。

在体外和体内数据表明ivacaftor是主要地被CYP3A4和 CYP3A5代谢。M1和M6是ivacaftor在人中两个主要代谢物。M1有ivacaftor大约六分之一效力和被考虑药理学活性。M6是不考虑药理学上活性。

排泄

14C-tezacaftor的口服给药后,剂量的多数(72%)在粪中被排泄(未变化或作为M2 代谢物)和大约14%在尿中被回收(大多数作为M2代谢物),导致在均数总体回收 86% 至 21天给药后。低于1%的给药剂量被排泄在尿中作为未变化的tezacaftor,显示肾排泄不是在人中tezacaftor消除的主要途径。单独ivacaftor的口服给药后,ivacaftor的多数(87.8%)在粪中代谢转化后被消除。Ivacaftor和它的代谢物在尿中有次要的消除(在尿中仅回收总放射性的6.6% ),和ivacaftor 作为未变化药物的尿排泄有可忽略不计。

特殊人群

儿童患者12岁至低于18岁成年和儿童人群间关于暴露的以下结论为根据人群PK分析。:

SYMDEKO片的口服给药后,tezacaftor 100 mg每天1次/ ivacaftor 150 mg每12小时,均数(±SD) AUCss分别为97.3(35.7)µg·h/mL和11.4(5.46) µg·h/mL,对tezacaftor和ivacaftor,相似于均数AUCss在成年患者给予SYMDEKO片,tezacaftor 100 mg每天1次/ivacaftor 150 mg每12小时。

有肝受损患者

Tezacaftor和ivacaftor的多次给药共10天后,有中度地受损肝功能受试者(Child-Pugh类别B,评分7至9)对tezacaftor有一个约36%增加在AUC和有个10%增加在Cmax,和一个1.5-倍增加在ivacaftor AUC与对人口统计匹配的健康受试者比较。在一项分开的研究,有中度地肝功能受损受试者(Child-Pugh类别B,评分7-9)有相似ivacaftor Cmax,但一个约2.0-倍增高在ivacaftor AUC0-∞与人口统计匹配健康受试者比较。尚未在患者有轻度(Child-Pugh类别A,评分5至6)或严重肝受损(Child-Pugh类别C,评分10 至15)中进行接受SYMDEKO药代动力学研究。不知道有严重肝受损患者暴露增加的大小,但预期将较高于在有中度肝受损患者观察到[见剂量和给药方法(2.2),在特殊人群中使用(8.6),和患者咨询信息(17)]。

有肾受损患者

尚未在有中度或严重肾受损患者(肌酐清除率≤30 mL/min)或在有肾病终末期患者研究SYMDEKO。在一项用单独tezacaftor的人药代动力学研究中,在尿中有tezacaftor和它的代谢物最小的消除(在尿中仅13.7%单独总放射性被回收与0.79%为未变化药物)。在一项单独用ivacaftor人药代动力学研究,在尿中有最小ivacaftor和它的代谢物消除(尿中仅回收6.6% 的总反射性)。

在群体药代动力学分析中,数据来自665例患者用tezacaftor或tezacaftor与ivacaftor联用在2/3期临床试验表明轻度肾受损(N=147;eGFR 60至低于90 mL/min/1.73 m2)和不影响中度肾受损(N=7;eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)

男性和女性患者

在男性和女性中tezacaftor和ivacaftor药代动力学参数相似。

药物相互作用研究

用SYMDEKO和其他药物可能将被共同给药或药物常被用作探针为药代动力学相互作用研究进行药物相互作用研究[见药物相互作用(7)].

对Tezacaftor/Ivacaftor影响其他药物潜能

临床研究(用罗格列酮[rosiglitazone]和地昔帕明[desipramine] – 见表6)显示ivacaftor不是一个CYP2C8或CYP2 D6的抑制剂。根据体外结果,ivacaftor有潜能抑制CYP3A和P-gp,和可能也抑制CYP2C9。在体外,ivacaftor不是CYP同工酶的诱导剂。Ivacaftor不是转运蛋白OATP1B1,OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,或OAT3的一个抑制剂。

根据体外结果,tezacaftor有一个低潜能抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A4。Tezacaftor有一个低潜能诱导CYP3A,但它不是一个CYP1A2和CYP2B6的诱导剂。Tezacaftor有一个低潜能抑制转运蛋白P-gp,BCRP,OATP1B1,OATP1B3,OCT2,OAT1,或OAT3。

用米达唑仑临床研究显示SYMDEKO不是CYP3A的一个抑制剂。SYMDEKO与地高辛,一种敏感的P-gp底物的共同给药,增加地高辛暴露1.3-倍。SYMDEKO与一个炔雌醇/炔诺酮口服避孕药的共同给药对激素避孕药暴露没有显著影响。

在表6中显示tezacaftor和ivacaftor(或单独ivacaftor)对共同给药药物的暴露的影响[见药物相互作用(7)]。

其他药物影响Tezacaftor/Ivacaftor的潜能

在体外研究显示ivacaftor和tezacaftor是CYP3A酶的底物(即,CYP3A4和CYP3A5)。对ivacaftor和tezacaftor暴露将被同时CYP3A诱导剂减低和被同时CYP3A抑制剂增加。

在体外研究显示tezacaftor是摄取转运蛋白OATP1B1,和流出转运蛋白P-gp和BCRP的一个底物。Tezacaftor 不是对OATP1B3的一个底物。.

在体外研究显示ivacaftor不是对OATP1B1,OATP1B3,或P-gp一个底物。在表7中显示共同给药药物对tezacaftor和ivacaftor暴露(或单独ivacaftor)的影响[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7)]。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未用tezacaftor和ivacaftor的组合进行致癌性,致突变性,或生育力受损研究,但是,下面描述tezacaftor和ivacaftor的分开研究。

Tezacaftor

一项2-年研究在Sprague-Dawley大鼠和一项6-月研究在Tg.rasH2转基因小鼠被进行评估 tezacaftor的致癌性潜能。在雄性和雌性大鼠在剂量在口服剂量至50和75 mg/kg/day(约2和3倍MRHD 根据tezacaftor和它的代谢物求和的AUCs分别在雄性和雌性)未观察到来自tezacaftor致瘤性证据。在雄性和雌性Tg.rasH2转基因小鼠在tezacaftor剂量至500 mg/kg/day未观察到致瘤性证据。在以下分析中Tezacaftor对遗传毒性是阴性:Ames试验对细菌基因突变,在中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变分析,和体内小鼠微核测试。在大鼠在口服 tezacaftor剂量至100 mg /kg/day(约3倍MRHD 根据tezacaftor和M1代谢物求和的AUC)对雄性或雌性生育力和早期胚胎发育没有效应。

Ivacaftor

在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠进行两-年研究评估ivacaftor的致癌性潜能。在小鼠或大鼠在口服剂量分别至200 mg/kg/day和50 mg/kg/day,(根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs分别约等同于 2和9倍MRHD)未观察到来自ivacaftor致瘤性证据。.

在以下分析中Ivacaftor的遗传毒性为阴性:Ames试验对细菌基因突变,在中国仓鼠中体外染色体畸变分析,和体内小鼠微核测试。

在雄性和雌性大鼠在200 mg/kg/day(分别约9和6倍MRHD 根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs)Ivacaftor损害生育力和生长性能指数。在雌性在200 mg/kg/day观察到发情间期延长增加。Ivacaftor还增加所有非活存胚胎雌性的数量和减低黄体,植入,和活胚胎在大鼠在 200 mg/kg/day(约6倍MRHD根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs)当母兽被给药前和早期妊娠期间。这些生育力和生殖性能在雄性和雌性大鼠受损在 200 mg/kg/day是归咎于严重毒性。在≤100 mg/kg/day(根据ivacaftor和它的代谢物求和的AUCs分别约 6和4倍 MRHD)未观察到对雄性或雌性生育力和生殖性能指数效应

14 临床研究

剂量范围:

一项双盲,安慰剂-对照,多-队列试验其中包括176例有CF患者(对F508del突变纯合子)18岁和以上有一个筛选 ppFEV1 ≥ 40主要地组成对临床计划剂量选择。在这项研究,34和106 患者分别接受tezacaftor在每天1次剂量10 mg,30 mg,100 mg,或150 mg单独或与ivacaftor 150 mg q12h组合,和33例患者接受安慰剂。在28-天治疗阶段期间,剂量-依赖增加在均数ppFEV1从基线变化被观察到用tezacaftor与ivacaftor组合。Tezacaftor/ivacaftor一般比单独tezacaftor有更大均数治疗效应。在tezacaftor剂量大于100 mg每天未观察到另加获益。

疗效:

在三项3期,双盲,安慰剂-对照试验(试验1,2,和3)中评价年龄12岁和以上有CF患者中SYMDEKO的疗效。.

试验1是在CF患者在CFTR基因中对F508del突变为纯合子一项24-周随机化,双盲,安慰剂-对照,两-臂研究。

试验2 为一项随机化,双盲,安慰剂-对照,2-阶段,3-治疗,8-周交叉研究在 CF患者为对F508del突变杂合子和一个第二个突变被期望将对tezacaftor/ivacaftor反应。对该研究选择突变被期望反应是根据临床表型(胰腺充分[pancreatic sufficiency]),生物标志物数据(甜玉米氯化物[sweat chloride]),和体外对tezacaftor/ivacaftor反应性[见临床研究(14.2)]。患者被随机化至和接受包括SYMDEKO,ivacaftor,和安慰剂的治疗顺序。试验3 是一项12-周随机化,双盲,安慰剂-对照,两-臂研究在CF患者为对F508del突变杂合子和一个第二CFTR突变期望将对tezacaftor/ivacaftor不反应。突变期望将非-反应被选择为该研究根据生物学合理性(突变类型),临床表型(胰腺的不充分),生物标志物数据(甜玉米氯化物),和体外测试对tezacaftor和/或ivacaftor。在所有试验中患者继续用他们的标准医护CF治疗(如,支气管扩张剂,吸入性抗菌素,阿法链道酶[dornase alfa],和高渗盐水)和被合格的滚动入一个 96-周开放延伸期。患者在筛选时有一个ppFEV1在40-90%间。患者有与有机体克隆形成历史伴随一个更快速下降在肺状态例如洋葱伯克霍尔德菌[Burkholderia cenocepacia],urkholderia dolosa,或Mycobacterium abscessus,或患者有2或更多异常肝功能测试在筛选时(ALT,AST,AP,GGT ≥3 x ULN或总胆红素 ≥2 x ULN)或AST或ALT ≥5 x ULN,被从该试验排除。

注:囊性纤维化(CF)是常染色体隐性遗传疾病[autosomal recessive disease]来自染色体7.1上在囊性纤维化越膜调节物(CFTR)基因中突变的结果。曽被鉴定许多不同的突变,但在澳大利亚, 超过90%的CF患者有至少一个拷贝的Delta F508突变。CF有一个发生率约1:2100活出生2和通常地通过一个升高的甜玉米氯化物的浓度发现被诊断。

14.1在CFTR 基因中对F508del 突变纯合子有CF患者中试验(试验1)

试验1评价504例患者(248 SYMDEKO,256 安慰剂)有CF岁和以上(均数年龄26.3岁)。在基线时均数ppFEV1为60.0%[范围:27.8%至96.2%]。主要疗效终点为肺功能中在测定ppFEV1至周24从基线绝对变化变化。用SYMDEKO治疗导致ppFEV1在一个统计学上显著改善。SYMDEKO和安慰剂间在ppFEV1从基线至周24治疗差别对均数绝对变化为4.0 百分率点(95% CI:3.1,4.8;P<0.0001)。这些变化持续至始至终24-周治疗阶段(图2)。被观察到在ppFEV1中改善不管年龄,性别,基线ppFEV1,与假单胞菌属集群,对CF标准医护药物同时使用,和地理区域。关键次要疗效变量包括在ppFEV1至周24从基线相对变化;从基线至周24肺加重数;在周24时BMI从基线绝对变化,和在CFQ-R呼吸畴分数绝对变化(一种与有CF患者呼吸症状相关的测量,例如咳嗽,痰产量,和呼吸困难)从基线至周 24。为这个试验的目的,一个肺加重被定义为一个抗菌素治疗变化(IV,吸入,或口服)作为一个12个预先指定的sino-肺体征/症状的4或更多的结果。见表8为一个在试验中关键次要结局总结。

图2:在试验1每次访问时预测

FEV1从基线绝对变化百分率

14.2在有CF患者为对F508del突变杂合子和一种预测将对Tezacaftor/Ivacaftor反应的次要突变试验(试验2)

试验2评价244例有CF患者年龄12岁和以上(均数年龄34.8岁)。在基线时均数ppFEV1为62.3%[范围:34.6至93.5]。包括在疗效分析的244例患者中,146例患者有一个splice 突变和98例患者有一个错义突变作为次要等位基因[allele]。161例患者接受SYMDEKO,156例患者接受ivacaftor,和161例患者接受安慰剂。主要疗效终点为从研究基线均数绝对变化百分率预测平均的FEV1在治疗的周4和8。关键次要疗效终点为在CFQ-R 呼吸畴分数的绝对变化来自治疗在周4和8平均的研究基线。对总体人群,用SYMDEKO治疗与安慰剂比较导致在ppFEV1中显著改善[6.8百分率点(95% CI:5.7,7.8);P<0.0001]和CFQ-R 呼吸畴分数[11.1点(95% CI 8.7,13.6);P<0.0001]。Iivacaftor-和安慰剂-治疗患者间对ppFEV1治疗差别为4.7百分率点(95% CI:3.7,5.8;P<0.0001)和2.1百分数点(95% CI:1.2,2.9;P<0.0001)SYMDEKO-和ivacaftor-治疗患者间,它是统计学上显著。在ppFEV1中被观察到改善不管年龄,基线ppFEV1,性别,突变类别,有假单胞菌属集群,对CF标准医护药物的同时使用,和地理区域。与有splice 突变和错义突变患者的亚组也观察到统计学上安慰剂比较显著改善(表9)。

在周8时一项BMI分析中,一个额外终点,用SYMDEKO治疗患者对总体,splice,和错义突变患者人群相比安慰剂分别有一个均数0.2 kg/m2改善[95% CI(0.0,0.3)],0.1 kg/m2[95% CI(-0.1,0.3)],和0.3 kg/m2[95% CI(0.1,0.5)]。

14.3 在有CF患者为对F508del突变杂合子和一种次要突变预期将对Tezacaftor/Ivacaftor不反应试验(试验3)

试验3 评价168例有CF患者(83例SYMDEKO和85例安慰剂)年龄12岁和以上(均数年龄 26.1岁)患者为对F508del突变杂合子和有一个次要CFTR突变预期将对tezacaftor/ivacaftor无反应。有F508del突变CF患者和在CFTR 基因中以下突变之一被纳入研究(以降低频数列出): W1282X,G542X,N1303K,621+1G>T,1717-1G>A,1898+1G>A,CFTRdele2,3

,2183delAA>G,2184insA,R1162X,R553X,3659delC,3905insT,G970R,I507del,R1066C,R347P,1154insTC,1811+1.6kbA>G,2184delA,405+1G>A,E60X,G85E,L1077P,Q39X,S466X,Y1092X,1078delT,1248+1G>A,1677delTA,1812-1G>A,2869INSG,3120+1G>A,394delTT,457TAT>G,711+1G>T,711+5G>A,712-1G>T,G673x,L1065P,Q220X,Q493X,R709X,V520F。在基线时均数ppFEV1为 57.5%[范围:31.0至96.7]。主要疗效终点为在绝对ppFEV1至周12中从基线变化。SYMDEKO和安慰剂间对均数绝对变化在ppFEV1从基线至周12总体治疗差别为1.2 百分数点(95% CI:-0.3,2.6)。计划的中期分析后该研究被终止因为符合预先指定的无效标准[futility criteria]。

16 如何供应/贮存和处置

SYMDEKO被共包装作为一个tezacaftor/ivacaftor固定-剂量组合片和一个ivacaftor片。Tezacaftor/ivacaftor固定剂量组合片被供应为黄色,胶囊形片含100 mg的tezacaftor和150 mg的ivacaftor。每片被凹陷有“V100”在一侧和其他侧平坦。Ivacaftor片被供应如亮蓝,膜-包衣, 胶囊形片含150 mg的ivacaftor。每片被打印有字符“V150”在一侧和其他侧平坦。 SYMDEKO被供应为:

56-计数片纸盒含一个4-周供应(4个每周包装袋[wallets],每个有14 片)NDC51167-661-01

贮藏在20-25ºC(68-77ºF);外出允许至15-30ºC(59-86ºF)[见USP控制室温]。

17 患者咨询信息

建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者信息)。

转氨酶(ALT或AST)升高和监视

告知患者在用SYMDEKO或用单独ivacaftor治疗患者中曽发生肝测试升高,SYMDEKO开始前,治疗的头一年期间每3个月和其后每年应评估转氨酶(ALT和AST)。在有转氨酶升高历史患者应被考虑更频繁监视[见警告和注意事项(5.1)]。

与 CYP3A诱导剂和抑制剂药物相互作用

要求患者告诉你他们正在服用所有药物包括任何草药补充剂或维生素。不推荐SYMDEKO与强CYP3A 诱导剂(如,利福平,圣约翰草)的共同给药,因为它们可能减低SYMDEKO的治疗有效性。调整剂量至tezacaftor 100 mg的一片/ivacaftor 150 mg一周2次,当与强CYP3A抑制剂,例如酮康唑共同给药时,推荐服用间隔约3至4天。建议患者不要服用ivacaftor 150 mg的傍晚剂量。推荐剂量减低至tezacaftor 100 mg的一片/ivacaftor 150 mg或ivacaftor 150 mg,在另外天早晨当共同给药与中度CYP3A抑制剂,例如氟康唑。建议患者不要服用ivacaftor 150 mg 的傍晚剂量。应避免食物或饮料含葡萄柚或Sevilleo[见警告和注意事项(5),药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。

白内障

告知患者在有些儿童和青少年接受SYMDEKO或单独用ivacaftor曽注意到眼晶体(白内障)的异常。儿童患者开始用SYMDEKO治疗应被进行基线和随访眼科检查[见警告和注意事项(5.3)]。

在有肝受损患者中使用询问和/或评估是否患者曽有肝受损。在有中度地受损肝功能患者(Child-Pugh类别B,评分7-9)调整剂量至一片tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg每天1次在早晨和建议患者不要服用傍晚剂量的ivacaftor 150 mg。尚未在有严重肝受损患者(Child-Pugh类别C,评分 10-15)中研究SYMDEKO;但是,暴露被期望将实质上地较高于有中度肝受损患者中观察到的。当获益被期望大于[outweigh]风险,SYMDEKO应被谨慎使用在患者有严重肝受损在一个剂量一片tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg每天1次在早晨或较低频数。建议患者不要服用傍晚剂量的ivacaftor 150 mg。推荐对有轻度肝受损患者(Child-Pugh类别 A,评分5-6)无剂量调整[见剂量和给药方法(2.2),在特殊人群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)]。

给药

告知患者当与含脂肪食物服用时SYMDEKO被机体最佳吸收。一个典型CF膳食将满足这个要求。实例包括蛋,黄油,花生酱,奶酪比萨饼,全脂奶制品(例如全奶,奶酪,和酸奶),等等。[见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)]。

患者应被告知关于在事件他们缺失一剂SYMDEKO或ivacaftor应怎么做:

·如自寻常服用SYMDEKO过去 6小时或更少时,患者被教导应尽可能马上服用SYMDEKO的处方剂量与含脂肪食物。

·如自寻常服用SYMDEKO时间已过去超过6小时,不应服用缺失剂量和患者应恢复寻常给药时间表。

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