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PEMAZYRE(pemigatinib) FDA官方说明书

处方信息要点

这些重点内容不包括 安全有效地使用PEMAZYRE所需的所有信息  。请参阅PEMAZYRE的完整处方信息。

PEMAZYRE ™
pemigatinib)片,口服使用
美国最初批准:  2020

适应症和用途

PEMAZYRE是一种激酶抑制剂,可通过成纤维细胞生长因子受体2FGFR2)融合或通过FDA批准的试验检测到,用于治疗以前治疗过,无法切除的局部晚期或转移性胆管癌的成人。(12.1

该指示是基于总反应率和响应持续时间下加速审批批准。继续批准该适应症可能要取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。12.1

剂量和给药

·        在开始使用PEMAZYRE治疗之前,请确认是否存在FGFR2融合或重排。2.1

·        建议剂量为21天周期内每天口服13.5 mg,连续14天,然后停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。2.2

·        吞咽整个片剂,带或不带食物。2.2

剂量形式和强度

片剂:4.5 mg9mg13.5 mg。(3

禁忌症

没有。(4

警告和注意事项

·        PEMAZYRE可引起视网膜色素上皮脱离。在开始治疗之前,应先进行眼科检查,包括光学相干断层扫描(OCT),治疗前6个月每2个月进行一次眼科检查,此后每3个月进行一次眼科检查,并在任何时候紧急进行视觉症状。2.35.1

·        高磷酸盐血症:磷酸盐水平升高是PEMAZYRE的药效学作用。监测高磷血症并根据高磷血症的持续时间和严重程度停止,降低剂量或永久中止治疗。2.35.2

·        胚胎-胎儿毒性:可引起胎儿伤害。建议可能对胎儿具有潜在危险的生殖潜力患者,并使用有效的避孕方法。5.3  8.1  8.3

不良反应

最常见的不良反应(发生率≥20%)是高磷血症,脱发,腹泻,指甲毒性,疲劳,消化不良,恶心,便秘,口腔炎,干眼症,口干,食欲不振,呕吐,关节痛,腹痛,低磷血症,背部疼痛和皮肤干燥。(6.1

要报告可疑的不良反应,请致电1-855-463-3463Incyte Corporation致电 1-800-FDA-1088访问www.fda.gov/medwatchFDA 联系

药物相互作用

·        CYP3A强和中度诱导剂:避免同时使用PEMAZYRE7.1

·        强和中度CYP3A抑制剂:如果无法避免同时使用,则减少PEMAZYRE的剂量。2.3  7.1

在特定人口中使用

·        哺乳期:建议不要母乳喂养。8.2

完整的处方信息:目录*

1适应症和用途

2剂量和给药

2.1患者选择

2.2推荐剂量

2.3不良反应剂量调整

2.4与强或中度CYP3A抑制剂同时使用的剂量修改

3剂型和强度

4禁忌症

5警告和注意事项

5.1眼毒性

5.2高磷血症

5.3胚胎-胎儿毒性

6不良反应

6.1临床试验经验

7药物相互作用

7.1其他药物对PEMAZYRE的影响

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

8.2哺乳

8.3生殖潜力的男性和女性

8.4小儿使用

8.5老年用途

8.6肾功能不全

8.7肝功能不全

11说明

12临床药理学

12.1行动机制

12.2药效学

12.3药代动力学

13毒理学

13.1致癌,诱变,生育力受损

14临床研究

14.1胆管癌

16供应/存储和处理方式

17患者咨询信息


完整的处方信息

1适应症和用途

PEMAZYRE被指定用于治疗成年患者,并经FDA批准的试验检测到具有成纤维细胞生长因子受体2FGFR2)融合或其他重排的先前治疗过的,不可切除的局部晚期或转移性胆管癌  [见剂量和给药方法(2.1]

根据总体缓解率和缓解持续时间,该适应症在加速批准下获得批准[参见临床研究(14.1]继续批准该适应症可能要取决于验证试验中对临床益处的验证和描述。

2剂量和给药

2.1患者选

根据FDA批准的测试所检测到的FGFR2融合或重排,选择使用PEMAZYRE治疗局部晚期或转移性胆管癌的患者[参见临床研究(14.1]

有关FDA批准的用于检测胆管癌中FGFR2融合或重排的检测信息,访问http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics

2.2推荐剂

推荐的PEMAZYRE剂量为每天13.5 mg,连续14天,随后停药7天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天大约在同一时间带或不带食物一起服用PEMAZYRE  [见临床药理学(12.3]

吞咽片整个。请勿压碎,咀嚼,分裂或溶解药片。

如果患者在4个小时或更长时间内错过了PEMAZYRE剂量,或者出现呕吐,请以下一个预定剂量重新开始服药。

2.3不良反应剂量调

1中列出了减少不良反应的建议剂量。

 

1:不良反应中PEMAZYRE的建议减少剂量
 减少剂量 推荐用量 
 第一次  每个21天周期的前14天每天9 mg
 第二次  每个21天周期的前14天每天4.5 mg

*如果每天不能耐受4.5mg,则永久停用PEMAZYRE

 

2列出了建议的不良反应剂量调整方法。

2:对PEMAZYRE不良反应的建议剂量修改
不良反应 严重性*  PEMAZYRE剂量调整
视网膜色素上皮脱离(RPED[请参阅警告和注意事项(5.1] RPED ·         如果连续检查无症状且稳定,则继续使用PEMAZYRE
·         如果在连续检查中出现症状或加重病情,请停用PEMAZYRE
o    如果无症状并在随后的检查中有所改善,则以较低剂量恢复PEMAZYRE
o    如果症状持续或检查没有改善,请根据临床状况考虑永久停用PEMAZYRE 
高磷酸盐血症
[
请参阅警告和注意事项(5.2]
血清磷酸盐
> 7 mg / dL-≤10mg / dL
·         开始降低磷酸盐治疗,并每周监测血清磷酸盐。 ·         如果在开始降低磷酸盐的治疗后2周内水平不低于7 mg / dL,则停用PEMAZYRE
·         首次出现磷酸盐水平<7 mg / dL时,以相同剂量恢复PEMAZYRE;以较低的剂量恢复至以后的复发。 
血清磷酸盐> 10 mg / dL  ·         开始降低磷酸盐治疗,并每周监测血清磷酸盐。 ·         如果开始降低磷酸盐的治疗后1周内水平不低于10 mg / dL,则停用PEMAZYRE
·         当磷酸盐水平<7 mg / dL时,以下一个较低的剂量水平恢复PEMAZYRE
·         降低剂量2次后,永久停用PEMAZYRE,使血清磷酸盐> 10mg / dL复发。
其他不良反应 3 ·         暂扣PEMAZYRE,直到解析为1级或基线。 ·         如果在2周内消失,则以下一个较低的剂量恢复PEMAZYRE
·         如果2周内仍未解决,请永久停用PEMAZYRE ·         减少2剂剂量后,永久性停用PEMAZYRE复发3级。
四级 ·         永久停用PEMAZYRE

*严重性由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)版本4.03定义。

2.4与强或中度CYP3A抑制剂同时使用的剂量修

避免与PEMAZYRE并用强和中度CYP3A抑制剂。如果不能避免与强效或中度CYP3A抑制剂同时使用:

·        PEMAZYRE剂量从13.5 mg减少至9 mg

·        PEMAZYRE剂量从9 mg减少至4.5 mg

如果停止同时使用强效或中效CYP3A抑制剂,请将PEMAZYRE剂量(CYP3A抑制剂的3个血浆半衰期后)增加至开始使用强效抑制剂之前的剂量[见临床药理学(12.3]

3剂型和强度

片剂:

·        4.5 mg:圆形,白色至灰白色的药片,一侧凹陷有“ I”,另一侧凹陷了“ 4.5”

·        9mg:椭圆形,白色至灰白色的片剂,在一侧凹陷有“ I”“ 9”

·        13.5 mg:圆形,白色至灰白色的药片,一侧凹有“ I”,另一侧凹有“ 13.5”

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1眼毒

视网膜色素上皮分离(RPED

PEMAZYRE会引起RPED,这可能会导致诸如视力模糊,视觉漂浮物或光敏病等症状。PEMAZYRE的临床试验并未进行常规监测,包括光学相干断层扫描(OCT)以检测无症状的RPED。因此,尚无PEMAZYRE的无症状RPED的发生率。

466例临床试验中接受PEMAZYRE的患者中,有6%的患者发生RPED,其中3-4RPED的发生率为0.6%。RPED首次发作的中位时间为62天。RPED导致1.7%的患者中断PEMAZYRE的剂量,分别导致0.4%和0.4%的患者减少剂量和永久停药。在需要对PEMAZYRE进行RPED剂量调整的患者中,RPED可以解决或改善至17.5级的1级水平。

在开始PEMAZYRE之前进行全面的眼科检查,包括OCT,在治疗期间的前6个月每2个月进行一次,此后每3个月进行一次。对于视觉症状的发作,请紧急转诊患者进行眼科评估,每3周进行一次随访,直至PEMAZYRE消退或停药。

根据建议修改剂量或永久终止PEMAZYRE [请参阅剂量和用法(2.3]

干眼症

466例临床试验中接受PEMAZYRE的患者中,27%的患者发生了干眼症,其中0.6%的患者为3-4级。根据需要用眼药治疗患者。

5.2高磷血

磷酸盐水平的升高是PEMAZYRE的药效学作用[见临床药理学(12.2466例临床试验中接受PEMAZYRE的患者中,有92%的患者因实验室检查结果高于正常上限而出现高磷酸盐血症。高磷酸盐血症发作的中位时间为8天(范围1-169)。接受PEMAZYRE的患者中有29%需要降低磷酸盐的治疗。

监测高磷酸盐血症并在血清磷酸盐水平> 5.5 mg / dL时开始低磷酸盐饮食。如果血清磷酸盐水平> 7 mg / dL,则根据高磷酸盐血症的持续时间和严重程度,开始降低磷酸盐治疗并停用,降低剂量或永久中止PEMAZYRE [请参阅剂量和给药方法(2.3]

5.3胚胎-胎儿毒

根据一项动物研究的发现及其作用机理,将PEMAZYRE应用于孕妇会引起胎儿伤害。在临床剂量为13.5 mg时,根据曲线下面积(AUC),孕产妇暴露量低于人类暴露量时,在器官发生期间口服pemigatinib对怀孕大鼠造成胎儿畸形,胎儿发育迟缓和胚胎-胎儿死亡。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性患者在PEMAZYRE治疗期间和最终剂量后1周内使用有效的避孕方法。建议男性生殖潜力的女性伴侣在治疗过程中使用有效的避孕方法有PEMAZYRE和最终剂量后1周内[请参阅使用特殊人群(8.18.3]

6不良反应

标签中其他地方讨论了以下不良反应:

·        眼毒性[请参阅警告和注意事项(5.1]

·        高磷酸盐血症[请参阅警告和注意事项(5.2]

6.1临床试验经

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

FIGHT-202中评估了PEMAZYRE的安全性,其中包括146例先前接受过治疗,局部晚期或转移性胆管癌的患者[参见临床研究(14.1]患者每天口服一次PEMAZYRE 13.5 mg,持续14天,然后停药7天,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位治疗时间为181天(范围:7730天)。

PEMAZYRE治疗的患者的中位年龄为59岁(范围为26-78岁),女性为58%,白人为71%。

接受PEMAZYRE的患者中有45%发生了严重的不良反应。≥2%接受PEMAZYRE的患者出现严重不良反应,包括腹痛,发热,胆管炎,胸腔积液,急性肾损伤,胆管炎感染,壮,高钙血症,低钠血症,小肠梗阻和尿路感染。致命的不良反应发生在4.1%的患者中,包括failure壮失败,胆管阻塞,胆管炎,败血症和胸腔积液。

接受PEMAZYRE的患者中有9%因不良反应而永久停药。≥1%的患者需要永久停药的不良反应包括肠梗阻和急性肾损伤。

接受PEMAZYRE的患者中有43%由于不良反应导致剂量中断。≥1%的患者需要中断剂量的不良反应包括口腔炎,手掌-足底红细胞感觉异常综合征,关节痛,疲劳,腹痛,AST增加,乏力,发热,ALT增加,胆管炎,小肠梗阻,碱性磷酸酶升高,腹泻,高胆红素血症,心电图QT延长,食欲下降,脱水,高钙血症,高磷酸盐血症,低磷酸盐血症,腰背痛,四肢疼痛,晕厥,急性肾损伤,甲癣和低血压。

接受PEMAZYRE的患者中有14%由于不良反应导致剂量减少。接受PEMAZYRE的患者中需要减少剂量≥1%的不良反应包括口腔炎,关节痛,掌-红斑感觉异常综合征,乏力和甲癣。

3总结了FIGHT-202中的不良反应。表4总结了FIGHT-202中的实验室异常情况。

3:在FIGHT-202中接受PEMAZYRE的患者的不良反应(≥15

  PEMAZYRE
N = 146
 不良反应 所有级*
(%)
等级≥3 
(%)
 代谢与营养失调
 高磷酸盐血症 60 0
 食欲下降 33 1.4
 低磷血症§ 23 12
 脱水 15 3.4
 皮肤和皮下组织疾病
 脱发症 49  0
 指甲毒性 43 2.1
 皮肤干燥 20 0.7
 -红斑感觉异常综合征 15 4.1
 胃肠道疾病
 腹泻 47 2.7
 恶心 40 2.1
 便秘 35 0.7
 口腔炎 35 5
 口干 34 0
 呕吐 27 1.4
 腹痛 23 4.8
 一般性疾病
 疲劳 42 4.8
 外周水肿 18 0.7
 神经系统疾病
 味觉障碍 40 0
 头痛 16 0
 眼疾
 干眼症 35 0.7
 肌肉骨骼和结缔组织疾病
 关节痛 25 6
 背疼 20 2.7
 四肢疼痛 19 2.1
 感染和侵扰
 尿路感染  16 2.7
 调查
 减肥  16 2.1

 

根据NCI CTCAE 4.03分级。

仅识别3 – 4年级。

包括高磷血症和血磷增加;根据临床严重性和根据NCI CTCAE v4.03中的调查-其他,指定类别采取的医疗干预措施进行分级。

§包括低磷血症和血磷减少。

包括指甲毒性,指甲疾病,指甲变色,指甲营养不良,指甲肥大,指甲皱纹,指甲感染,甲癣,甲癣,甲解,甲癣,甲癣和甲沟炎。

包括干眼症,角膜炎,流泪增加,针刺和点状角膜炎。

≤10%的患者发生的临床相关不良反应包括骨折(2.1%)。在所有接受培米加替尼治疗的患者中,有1.3%发生了病理性骨折(包括有或没有胆管癌的患者[N = 466]

 

4:在FIGHT-202中接受PEMAZYRE的患者从基线恶化的特定实验室异常(≥10%)
   PEMAZYRE *
N = 146 
 实验室异常  所有级  (%)   等级≥3(%)
 血液学
 血红蛋白减少 43 6
 淋巴细胞减少 36 8
 血小板减少 28 3.4
 白细胞增加 27 0.7
 白细胞减少 18 1.4
 化学
 磷酸盐增加 94 0
 磷酸盐减少 68 38
 丙氨酸转氨酶增加 43 4.1
 天冬氨酸转氨酶增加 43 6
 钙增加 43 4.1
 碱性磷酸酶增加 41 11
 肌酐增加§ 41 1.4
 钠减少 39 12
 葡萄糖增加 36 0.7
 白蛋白减少 34 0
 增加尿酸 30 10
 胆红素升高 26 6
 钾减少 26 5
 钙减少 17 2.7
 钾增加 12 2.1
 葡萄糖减少 11 1.4

*用于计算比率的分母基于具有基线值和至少一个治疗后值的患者数量而在142-146之间变化。

根据NCI CTCAE 4.03分级。

基于CTCAE 5.0评分。

§根据与正常上限的比较进行分级。

 

肌酐增加

PEMAZYRE给药的第一个21天周期内,血清肌酐增加(平均增加0.2 mg / dL)并在第8天达到稳定状态,然后在停药7天后下降。如果观察到血清肌酐持续升高,则考虑使用其他肾功能标志物[见临床药理学(12.3]

7药物相互作用

7.1其他药物对PEMAZYRE的影

强和中度CYP3A诱导剂

PEMAZYRE与强或中度CYP3A诱导剂同时使用会降低pemigatinib的血浆浓度,见临床药理学(12.3],这可能会降低PEMAZYRE的疗效。避免与PEMAZYRE并用强中度CYP3A诱导剂。

强和中度CYP3A抑制剂

强效或中度CYP3A抑制剂与PEMAZYRE的同时使用会增加pemigatinib的血药浓度,[见临床药理学(12.3],这可能会增加不良反应的发生率和严重程度。如果不能避免同时使用强效和中效CYP3A抑制剂,减低PEMAZYRE剂量[见剂量和给药方法(2.2]

8在特定人群中的使用

8.1怀

风险摘要

根据一项动物研究的发现及其作用机理,将PEMAZYRE应用于孕妇可导致胎儿伤害或失去妊娠[见临床药理学(12.1]。没有关于孕妇使用PEMAZYRE的可用数据。在母体血浆暴露量低于人暴露量(临床剂量为13.5 mg)的器官发生期间,对妊娠大鼠进行口服pemigatinib口服治疗会导致胎儿畸形,胎儿发育迟缓和胚胎-胎儿死亡(参见数据)。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物资料

在器官发生期间每天一次对怀孕大鼠口服pemigatinib口服,由于≥0.3 mg / kg的植入后损失而导致100%胚胎胎儿死亡率(约为临床剂量13.5 mg时基于AUC的人体暴露量的0.6倍) )。每天0.1 mg / kg的胎儿存活率不受影响;但是,每天以0.1 mg / kg的剂量口服pemigatinib(约为临床剂量13.5 mgAUC的人暴露量的0.2倍)导致胎儿平均体重降低,胎儿骨骼和内脏畸形增加,主要血管变异和骨化减少。

8.2

风险摘要

没有关于人乳中存在培米加替尼或其代谢产物或它们对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于来自PEMAZYRE的母乳喂养儿童可能会出现严重的不良反应,因此建议女性在治疗期间和最终剂量后1周内不要母乳喂养。

8.3生殖潜力的男性和女

验孕

在开始使用 PEMAZYRE之前,请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用(8.1]

避孕

当将PEMAZYRE用于孕妇时,可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用(8.1

女性

建议有生育潜力的女性在使用PEMAZYRE治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法。

雄性

建议男性和有生殖能力的女性伴侣在PEMAZYRE治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法。

8.4小儿使

在小儿患者中尚未确定PEMAZYRE的安全性和有效性。

动物毒性数据

在对大鼠和非人类灵长类动物进行的413周重复剂量毒理学研究中,动物在pemigatinib暴露下的骨骼和牙齿毒性低于临床剂量13.5 mg的人类暴露。在两个物种的多条骨骼中都存在身体和软骨的异常增生,并且在大鼠中出现了牙齿(门牙)异常(成釉细胞完全丧失以及相关的继发变化)。在停止服药六周后,这些发现并未显示出完全康复的证据,在为期13周的研究中发现了与牙齿相关的其他发现(门牙排列不齐,变白,破裂以及修整/变薄的门牙)。

8.5老年用

FIGHT-202中,32%的患者为65岁及以上,8%的患者为75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

8.6肾功能不

对于轻度或中度肾功能不全的患者(肾病饮食饮食修改(MDRD)方程估计肾小球滤过率(GFR≥30<90 mL / min),建议不调整剂量。对于严重肾功能不全(GFR <30 mL / min)的患者,尚未确定推荐的PEMAZYRE剂量参见临床药理学(12.3]

8.7肝功能不

对于轻度(总胆红素>正常上限(ULN)至1.5×ULNAST> ULN)或中度肝功能不全(总胆红素> 1.5–3×ULN合并任何AST)的患者,不建议调整剂量。对于严重肝功能不全(总胆红素> 3×ULN并伴有任何AST)的患者,尚未确定推荐的PEMAZYRE剂量  参见临床药理学(12.3]

11说明

Pemigatinib是一种激酶抑制剂,化学名称为3-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2 H-吡咯并[3′2′56]吡啶并[43 - d ]嘧啶-2-一。Pemigatinib的分子式为24 H 27 F 2 N 5 O 4,分子量为487.5 g / mol。培米加尼具有以下化学结构:

 

Pemigatinib是白色至灰白色固体,不吸湿。pemigatinib的溶解度取决于pH,随着pH的增加,溶解度降低。PEMAZYRE片剂没有包衣,可以口服。片剂中含有4.5毫克,9毫克或13.5毫克的pemigatinib活性成分。非活性成分包括硬脂酸镁,微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠。

12临床药理学

12.1行动机

Pemigatinib是一种靶向FGFR123且具有IC 50的小分子激酶抑制剂值小于2 nMPemigatinib在体外对FGFR4的抑制作用也比抑制FGFR123的抑制作用高约100倍。Pemigatinib通过激活FGFR扩增和融合作用而导致癌细胞系中FGFR1-3磷酸化和信号转导,并降低了细胞活力,从而导致了FGFR4的合成。激活FGFR信号。组成性FGFR信号传导可以支持恶性细胞的增殖和存活。Pemigatinib在具有FGFR1FGFR2FGFR3改变的人类肿瘤的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性,从而导致本构性FGFR激活,包括表达源自肿瘤的FGFR2-Transformer-2 beta同源物(TRA2b)融合的胆管癌的患者异种移植模型。蛋白。

12.2药效

心脏电生理学

1.5倍最大推荐剂量的剂量下,PEMAZYRE不会导致QTc间隔的平均增加幅度较大(即> 20 ms)。

血清磷酸盐

由于FGFR抑制,培米加替尼增加血清磷酸盐水平。在患者中,pemigatinib治疗后观察到的血清磷酸盐增加在每天120 mg剂量范围内是依赖于暴露的(推荐剂量的0.071.5倍),而较高的pemigatinib暴露会增加高磷血症的风险。

12.3药代动力

几何平均稳态AUC pemigatinib 0-24h2620纳米·H54CV)和最大每日口服一次为236纳米(56CV)为13.5毫克。在120 mg(建议剂量的0.071.5倍)的剂量范围内,稳态pemigatinib浓度成比例增加。每天一次重复给药后4天内达到稳态。每天重复一次,pemigatinib的累积中位数累积率为1.63(范围为0.633.28)。

吸收性

达到pemigatinib血浆峰值浓度(max)的中值时间为1.130.50‑6.00)小时。

食物的作

在高脂肪和高热量的膳食中服用PEMAZYRE(大约1000卡路里,其中150卡路里来自蛋白质,250卡路里来自碳水化合物,以及500-600卡路里来自脂肪)对pemigatinib的药代动力学没有临床意义的影响。

分配

口服13.5 mg后,估计的表观分布体积为235 L60.8%)。在体外,pemigatinib与人血浆蛋白的结合率为90.6%,浓度范围为110 µM

消除

几何平均消除半衰期(½ pemigatinib的)为15.451.6CV)小时,几何平均表观清除率(CL / F)为10.6/小时(54CV)。

Pemigatinib主要在体外被CYP3A4代谢。在一项人类14 C]质量平衡研究中,血浆中主要的药物相关部分是不变的pemigatinib 

在单次口服11 mg放射性标记的pemigatinib后,粪便中回收了82.4%的剂量(不变为1.4%),尿液中回收了12.6%(不变为1%)。

特定人群

根据年龄(21-79岁),性别,种族/民族,体重(39.8-156公斤),轻度至中度肾功能不全或轻度至中度肝功能不佳,未观察到培米加替尼全身暴露的临床意义差异。严重的肾功能不全,终末期肾脏疾病中的肾透析或严重的肝功能不全对培米加替尼的影响尚不清楚。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方

Pemigatinib CYP3A抑制剂的效果:伊曲康唑,强大的CYP3A抑制剂,增加Ç 最大 17%和以下的4.5毫克的单一口服剂量PEMAZYREAUC增加了88[见药物相互作用(7.1]

预计中度CYP3A抑制剂的同时使用会增加pemigatinib的暴露量约50-80[请参见药物相互作用(7.1]

CYP3A诱导剂对Pemigatinib的作用:单次口服PEMAZYRE剂量为13.5 mg后,利福平(一种强CYP3A诱导剂)将pemigatinib C max降低62%,AUC降低85[参见药物相互作用(7.1]预计与中度CYP3A诱导剂同时使用会使pemigatinib的暴露减少50%以上[见药物相互作用(7.1]

降酸剂对培米加替尼的作用:单次口服PEMAZYRE剂量为13.5 mg后,质子泵抑制剂埃索美唑使pemigatinib C max降低35%,AUC降低8%;这些差异在临床上没有预期的意义。雷尼替丁,一种组胺2拮抗剂,不影响pemigatinib的暴露。

其他药物:二甲双胍(OCT2 / MATE1底物)与培米加替尼共同给药时,未观察到葡萄糖水平的临床显着差异。

体外研

PemigatinibCYP酶的影响Pemigatinib不是CYP1A2CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4的抑制剂,也不是CYP1A2CYP2B6CYP3A的诱导剂。

帕米加替尼是转运蛋白的底物:帕米加替尼是P-gpBCRP的底物。在临床相关浓度下,预期P-gpBCRP抑制剂不会影响pemigatinib的暴露。

Pemigatinib对转运蛋白的影响PemigatinibP-gpOCT2MATE1的抑制剂。培米加替尼可通过减少肌酐的肾小管分泌来增加血清肌酐。这可能是由于肾脏转运蛋白OCT2MATE1的抑制而发生的,并且可能不会影响肾小球的功能[见不良反应(6.1]

13毒理学

13.1致癌,诱变,生育力受

pemigatinib尚未进行致癌性研究。

Pemigatinib在体外细菌反向突变(Ames)试验中不致突变,在大鼠体外染色体畸变试验或体内微核试验中均无致突变性。

培米加替尼未进行专门的生育力研究。口服pemigatinib并未导致任何剂量相关的发现,可能会导致男性和女性生殖器官的生育能力受损。

14临床研究

14.1胆管

FIGHT-202NCT02924376)是一项多中心开放标签单臂试验,评估了PEMAZYRE107例局部恶性或不可切除的转移性胆管癌患者中的疗效,这些患者在至少1种先前治疗后或之后已发展为FGFR2基因融合或非融合重排,由在中央实验室进行的临床试验确定。合格的框内融合和其他重排预计在FGFR2基因的内含子17 /外显子18内具有一个断点,而FGFR2激酶域保持完整。

患者在21天的周期内每天口服13.5 mg剂量的PEMAZYRE,连续14天,然后停药7天。服用PEMAZYRE直至疾病进展或出现不可接受的毒性。根据RECIST v1.1,独立审核委员会(IRC)确定的主要疗效结果指标是总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。

中位年龄为56岁(范围:2677岁),女性占61%,白人占74%,东部合作肿瘤小组(ECOG)的基线基线状态为042%)或153 %)。百分之九十八的患者患有肝内胆管癌。86%的患者具有框内FGFR2基因融合,最常见的FGFR2融合是FGFR2-BICC134%)。14%的患者患有其他FGFR2重排,无法确定地预测它们是框内融合,包括没有可识别的伴侣基因的重排。所有患者均已接受至少1项先前的全身疗法,27%曾接受2项先前疗法,12%接受3项或以上先前疗法。96%的患者曾接受过基于铂的治疗,其中76%的患者接受了先前的吉西他滨/顺铂治疗。

疗效结果总结在表5中。

中位反应时间为2.7个月(范围0.7 – 6.9个月)。

 

 

5FIGHT-202的功效结果
 功效参数 PEMAZYRE
N = 107
 ORR95CI 36%(2745
 完全反应  2.8
 部分反应  33
 DoR中位数(月)(95CI* 9.16.014.5
 DoR≥6个月的患者,n(%) 2463%)
 DoR≥12个月的患者,n(%) 718%)

*95%置信区间(CI)使用BrookmeyerCrowley方法计算。
注意:根据RECIST v1.1,数据来自IRC,并且已确认完整和部分响应。

16供应/存储和处理方式

PEMAZYRE片剂有以下几种:

·        4.5毫克:圆形,白色至灰白色,在带有14瓶儿童保护盖的NDC 50881-026-01的一侧凹有“ I”和在另一侧凹有“ 4.5”

·        9毫克:椭圆形,白色至灰白色凹陷,在带有14瓶儿童保护盖的NDC 50881-027-01的一面上凹陷有“ I”“ 9”

·        13.5毫克:圆形,白色至灰白色,在带有14瓶儿童防护盖的NDC 50881-028-01的一面上凹陷,带有“ I”“ 13.5”的凹陷

PEMAZYRE平板电脑在室温20°C-25°C68°F-77°F)下存储;允许在15°C-30°C59°F-86°F)之间进行偏移。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签患者信息)。

眼毒性

告知患者PEMAZYRE可能引起包括RPED在内的眼毒性,并在出现任何视觉变化时立即通知其医疗保健提供者。还建议患者应使用人工泪液或替代品,为眼睛干燥或补水,以预防或治疗干眼症[见警告和注意事项(5.1]

高磷血症

告知患者他们可能会出现磷酸盐水平升高以及需要监测血清磷酸盐水平的情况。他们应立即将任何与磷酸盐水平的急性变化有关的症状(例如肌肉痉挛,麻木或嘴巴发麻)告知医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项  5.2 ]

指甲疾病

告知患者PEMAZYRE可能会导致指甲疾病[请参阅不良反应(6.1]

胚胎-胎儿毒性

·        如果女性怀孕或怀孕,建议女性告知其医疗保健提供者。告知女性患者胎儿的风险和潜在的怀孕损失[参见警告和注意事项(5.3)和在特定人群中的使用(8.1]

·        建议有生育潜力的女性在使用PEMAZYRE治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕药请参见在特定人群中使用(8.3]

·        建议男性与有生殖潜能的女性伴侣或怀孕的男性在治疗期间以及接受最终剂量的PEMAZYRE1周内使用有效避孕方法(请参见在特定人群中使用(8.3

哺乳期

·        劝告患者在使用PEMAZYRE治疗期间以及最终剂量后1周内不要母乳喂养  [请参见在特定人群中使用(8.2 ]

管理

·        指导患者不要压碎,咀嚼,分裂或溶解药片。

·        如果患者在4个小时或更长时间内未服药或在服药后呕吐,请指导患者,并在下一个预定剂量后继续服药。不应服用额外的药片来弥补错过的剂量[见剂量和用法(2.2]

药物相互作用

建议患者将所有伴随药物,草药和膳食补充剂告知其医疗保健提供者。建议患者在使用PEMAZYRE治疗期间避免使用葡萄柚产品[见药物相互作用7.1]

 

 

 患者信息
PEMAZYRE 
pemah zeer 
pemigatinib)片剂
  什么是PEMAZYRE

PEMAZYRE是一种处方药,用于治疗已扩散或无法通过手术切除的胆管癌(胆管癌)成人:
·         谁已经接受过先前的治疗,以及
·         其肿瘤具有某种类型的异常“ FGFR2”基因。 您的医疗保健提供者将测试您的癌症是否存在某种类型的异常FGFR2基因,并确保PEMAZYRE适合您。

尚不知道PEMAZYRE在儿童中是否安全有效。
  在服用PEMAZYRE之前,请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况,包括您是否: ·         有视力或眼睛问题 ·         吞咽片剂有问题 ·         正在怀孕或打算怀孕。PEMAZYRE可能会伤害未出生的婴儿或导致怀孕(流产)。使用PEMAZYRE治疗期间,您不应怀孕。
可能怀孕的女性:
    º您的医疗服务提供者应在开始使用PEMAZYRE治疗之前进行妊娠试验。
    
º在治疗期间以及最终剂量的PEMAZYRE1周内,应使用有效的节育方法。与您的医疗保健提供者讨论可能适合您的节育方法。
    
º 如果您怀孕或认为自己可能怀孕,请立即告诉您的医疗保健提供者。
男性与女性伴侣可以怀孕:
   
º 在使用PEMAZYRE治疗期间以及在最终剂量的PEMAZYRE服用1周后,如果发生性活动,则应使用有效的节育措施。
·         正在母乳喂养或计划母乳喂养。在治疗期间以及最终剂量的PEMAZYRE1周内请勿母乳喂养。 告诉您的医护人员您服用的所有药物,  包括处方药和非处方药,维生素和草药补品。
  我应该如何服用PEMAZYRE
·         完全按照医护人员的指示服用PEMAZYRE
·         服用PEMAZYRE的周期为21天。每天服用PEMAZYRE 1次,共14天,然后停药7天,以完成21天的治疗周期。
·         每天大约在同一时间服用PEMAZYRE 1次。
·         食用或不食用PEMAZYRE
·         吞咽片整个。请勿压碎,咀嚼,分裂或溶解PEMAZYRE片剂。
·         在使用PEMAZYRE治疗期间,您不应饮食葡萄柚产品。
·         您的医疗保健提供者可能会更改您的PEMAZYRE剂量,或者如果您出现某些副作用,可能会暂时或完全停止治疗。
·         如果您错过了PEMAZYRE的剂量,则可以在当天的4小时内服用。如果超过4小时,则不要补药。第二天在正常时间服用常规剂量的PEMAZYRE不要服用超过规定剂量的PEMAZYRE,以弥补错过的剂量。
·         如果服用PEMAZYRE后呕吐,请勿服用其他PEMAZYRE平板电脑。第二天在正常时间服用常规剂量的PEMAZYRE
PEMAZYRE可能有哪些副作用? PEMAZYRE可能引起严重的副作用,包括:
·         眼睛问题。某些眼睛问题在PEMAZYRE中很常见,但也可能很严重。眼睛问题包括干眼或眼睛发炎,角膜发炎(眼睛的前部),眼泪增加和视网膜紊乱(眼睛的内部)。在开始使用PEMAZYRE治疗之前,您需要先咨询眼科专家进行全面的眼科检查,在开始的6个月中每2个月进行一次,然后在进行PEMAZYRE治疗期间每3个月进行一次。
 o    您应根据需要使用人工泪液或替代品,为眼睛凝胶保湿或润滑,以帮助预防或治疗干眼症。
 o    如果您在使用PEMAZYRE进行治疗期间视力出现任何变化,包括:视力模糊,闪光或出现黑点,请立即告知您的医疗保健提供者。您可能需要立即去看眼科医生。 ·         血液中磷酸盐含量高(高磷血症)。高磷酸盐血症在PEMAZYRE中很常见,但也可能很严重。您的医疗保健提供者将在使用PEMAZYRE治疗期间检查您的血磷酸盐水平。
 o    您的医疗保健提供者可能会开处方更改饮食或降低磷酸盐治疗,或根据需要更改,中断或停止PEMAZYRE
 o    如果您出现肌肉痉挛,口角麻木或刺痛,请立即告知您的医疗服务提供者。
PEMAZYRE最常见的副作用包括:
·         脱发
·         腹泻
·         指甲与床分开或指甲形成不良
·         感觉累了
·         味觉改变
·         恶心
·         便秘
·         口疮
·         眼睛干涩
·         口干
·         食欲下降
·         呕吐
·         关节痛
·         胃区(腹部)疼痛
·         血液中的低磷酸盐
·         背疼
·         皮肤干燥 
这些并非PEMAZYRE可能所有的副作用。有关更多信息,请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。 打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1‑800-FDA-1088FDA报告副作用。
我应该如何储存PEMAZYRE
·         PEMAZYRE存放在68°F77°F20°C25°C)之间的室温下。
PEMAZYRE和所有药物放在儿童接触不到的地方。

有时出于除患者信息手册中所列目的以外的其他目的,规定了有关安全有效使用PEMAZYRE药物的一般信息。请勿在没有规定的条件下使用PEMAZYRE。即使别人有与您相同的症状,也不要将PEMAZYRE给予他人。可能会伤害他们。如果您需要更多信息,请与您的医疗保健提供者联系。您可以向药剂师或医疗保健提供者咨询为医疗保健专业人员编写的信息。
PEMAZYRE中有哪些成分?
有效成分:培米加替尼
非活性成分:硬脂酸镁,微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠。

 

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