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Padcev(enfortumab vedotin)FDA官方说明书

PADCEVEJFV- enfortumab vedotin注射剂,冻干粉,用于溶液 
Seattle Genetics
Inc.

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处方信息要点

这些重点内容不包括安全有效地使用PADCEV所需的所有信息。请参阅有关PADCEV的完整处方信息。

注射用PADCEV TM(enfortumab vedotin-ejfv),用于静脉内使用

美国初次批准:2019年

适应症和用途

PADCEV是一种Nectin-4定向抗体和微管抑制剂偶联物,适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者,治疗先前已接受程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂或程序​​性死亡配体1(PD-L1)抑制剂治疗,以及在新辅助/辅助、局部晚期或转移性环境中的含铂化疗的患者。(1)

该适应症是根据肿瘤反应率在加速批准下批准的。对于该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。(14.1)

剂量和给药

•仅用于静脉输液。请勿以静脉推注或推注的方式给予PADCEV。请勿与其他药品混合或作为输注剂使用。(2.3)

•PADCEV的推荐剂量为1.25 mg / kg(最大剂量为125 mg),在28天周期的第1、8和15天的30分钟内静脉输注,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。(2.1)

•避免在中度或重度肝功能不全的患者中使用(8.6)

剂量形式和强度

注射用:20毫克和30毫克的enfortumab vedotin-ejfv(冻干粉)放在单剂量小瓶中,以进行重溶。(3)

禁忌症

没有。(4)

警告和注意事项

•高血糖症:糖尿病酮症酸中毒可能在有或没有既往存在糖尿病的患者中发生,这可能是致命的。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖> 250 mg / dL,则停用PADCEV。(2.2,5.1)

周围神经病变:监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病变,并考虑中断剂量,降低剂量或停用PADCEV。(2.25.2

眼疾:可能发生眼疾,包括视力改变。监视患者眼部疾病的体征或症状。考虑干眼预防性人工泪液和眼科检查后用眼科局部类固醇治疗。当出现症状性眼部疾病时,考虑中断PADCEV的剂量或降低剂量。(5.3

皮肤反应:如果严重,请暂缓使用PADCEV直至改善或解决。(2.25.4

输液部位外溢:给药前确保足够的静脉通路。在PADCEV给药期间监视输液部位,并立即停止输注以防可疑渗出。(5.5

胚胎胎儿毒性:PADCEV可能引起胎儿伤害。建议对胎儿的潜在风险,并采取有效的避孕措施。(5.68.18.3

不良反

最常见的不良反应(≥20%)包括疲劳,周围神经病变,食欲下降,皮疹,脱发,恶心,消化不良,腹泻,干眼症,瘙痒和皮肤干燥。(6.1

要报告可疑的不良反应,请致电1-800-727-7003Astellas Pharma USInc.联系,或致电 1-800-FDA-1088FDA联系或访问www.fda.gov/medwatch

药物相互作

CYP3A4的强抑制剂与PADCEV并用可能会增加对单甲基auristatin EMMAE)的暴露。(7.1

在特定人口中使

哺乳期:建议女性不要母乳喂养。(8.2

 

完整的处方信息:目录*

1适应症和用途

2剂量和给药

2.1推荐剂量

2.2剂量修改

2.3准备和管理说明

3剂型和强度

4禁忌症

5警告和注意事项

5.1高血糖

5.2周围神经病变

5.3眼部疾病

5.4皮肤反应

5.5输液部位外渗

5.6胚胎-胎儿毒性

6不良反应

6.1临床试验经验

6.2免疫原性

7药物相互作用

7.1其他药物对PADCEV的影响

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

8.2哺乳

8.3生殖潜力的男性和女性

8.4小儿使用

8.5老年用途

8.6肝功能不全

8.7肾功能不全

11说明

12临床药理学

12.1行动机制

12.2药效学

12.3药代动力学

13毒理学

13.1致癌,诱变,生育力受损

14临床研究

14.1转移性尿路上皮癌

15参考

16供应/存储和处理方式

16.1供应方式

16.2储存

16.3特殊处理

17患者咨询信息

 

完整的处方信息

1适应症和用

PADCEV TM适用于治疗先前已接受程序性死亡受体1PD-1)或程序​​性死亡配体1PD-L1)抑制剂和在新辅助/辅助,局部晚期或转移性环境中进行含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成年患者。

该适应症是根据肿瘤反应率在加速批准下批准的[见临床研究(14.1]。对于该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述

2剂量和给

2.1推荐剂

PADCEV的推荐剂量为1.25 mg / kg(对于≥100 kg的患者,最大剂量为125 mg),在28天周期的第181530分钟内静脉输注,直至疾病进展或不可接受毒性。

2.2剂量修

1.剂量修改
不良反应 严重性* 剂量修改*
高血糖症 [请参阅警告和注意事项(5.1] 血糖> 250 mg / dL 一直等到血糖升高到≤250 mg / dL,然后以相同的剂量水平恢复治疗
周围神经病变 [请参阅警告和注意事项(5.2] 2 一直等到≤1级,然后以相同的剂量水平(如果是第一次出现)恢复治疗。对于复发,请保留直至≤≤1级,然后恢复治疗,减少一个剂量水平
≥3 永久停产
皮肤反应 [请参阅警告和注意事项(5.4] 3级(严重 一直等到≤1级,然后以相同剂量水平恢复治疗,或考虑将剂量降低一个剂量水平
四级或复发性三级 永久停产
其他非血液学毒性 3 保留直到≤1级,然后以相同剂量水平恢复治疗或考虑将剂量降低一个剂量水
四级 永久停产
血液学毒性 3级或2级血小板减 保留直到≤1级,然后以相同剂量水平恢复治疗或考虑将剂量降低一个剂量水平
四级 保留直到等级≤1,然后将剂量降低一个剂量水平或停止治疗

*1级为轻度,2级为中度,3级为重度,4级危及生命

 

2.推荐的减量时间表
剂量水平
起始剂量 1.25 mg / kg125 mg
首次剂量减少 1.0 mg / kg100 mg
减少第二剂 0.75毫克/千克至75
第三剂量减少 0.5 mg / kg50 mg

 

2.3准备和管理说

仅将PADCEV静脉注射

PADCEV是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。

给药前,将PADCEV小瓶用无菌注射用水(SWFI)重构。随后将重构的溶液稀释在静脉输液袋中,该输液袋包含5%葡萄糖注射液USP0.9%氯化钠注射液USP或乳酸林格氏注射液USP

在单剂量小瓶中重

1请遵循正确处理和处置抗癌药物的程序

2使用适当的无菌技术来重新配制和制备定量溶液

3根据患者体重计算推荐剂量,以确定所需的小瓶数量和强度(20 mg30 mg

4如下重新配制每个小瓶,如果可能,将SWFI液流沿着小瓶壁引导,而不是直接引导至冻干粉末上

 a。20 mg小瓶:加入2.3 mL SWFI,得到10 mg / mL PADCEV

 b30 mg小瓶:加入3.3 mL SWFI,得到10 mg / mL PADCEV

5缓慢旋转每个小瓶,直到内容物完全溶解。让重构后的小瓶沉降至少1分钟,直到气泡消失。不要摇晃小瓶。不直接暴露在阳光下

6只要溶液和容器允许,在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。复溶后的溶液应为澄清至微乳白色,无色至浅黄色,无可见颗粒。丢弃任何带有可见颗粒或变色的小瓶

7根据计算的剂量,应立即将小瓶中的重构溶液添加到输液袋中。该产品不含防腐剂。如果不立即使用,则重新配制的样品瓶在2°C8°C36°F46°F)的冷藏条件下最多可保存4小时。不要冻结。超过建议的存储时间,请使用未配制的溶液丢弃未使用的样品瓶

输液袋稀

8从小瓶中取出计算出的配制溶液剂量,然后转移到输液袋中

95%葡萄糖注射液,0.9%氯化钠注射液或乳酸林格氏注射液稀释PADCEV。输液袋的尺寸应允许足够的稀释剂,以使最终浓度达到0.3 mg / mL4 mg / mL PADCEV

10轻轻颠倒混合稀释的溶液。不要摇晃包。不直接暴露在阳光下

11使用前,目视检查输液袋是否有任何颗粒或变色。复溶后的溶液应为澄清至微乳白色,无色至浅黄色,无可见颗粒。如果发现有颗粒物或变色,请勿使用输液袋

12丢弃单剂量药瓶中剩余的未使用部分

13通过静脉管线在30分钟内立即给药

14如果不立即输注,准备好的输液袋应在2°C8°C36°F46°F)下存放8小时以上。不要冻结

请勿以静脉推注或推注的方式给予PADCEV

请勿将PADCEVEV与其他药品混合或作为输注剂使用

3剂型和强

注射用:20毫克和30毫克的enfortumab vedotin-ejfv,白色至灰白色冻干粉末,装在单剂量小瓶中,以进行重构

4禁忌

没有

5警告和注意事

5.1高血

高血糖症发生在接受PADCEV治疗的患者中,包括有和没有糖尿病的患者,包括死亡和糖尿病性酮症酸中毒(DKA)。体重指数较高的患者和基线A1C较高的患者,3-4级高血糖的发生率持续增加。在EV-201中,有8%的患者出现3-4级高血糖。在该试验中,排除了基线血红蛋白A1C≥8%的患者。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖升高(> 250 mg / dL),则停用PADCEV [请参阅剂量和用法(2.2]

5.2周围神经病

临床试验中,接受PADCEV治疗的310例患者中有49%发生周围神经病变,主要是感觉异常。2%经历了3级反应

在研究EV-201中,接受PADCEV治疗的患者有或没有既往存在周围神经病变,都会发生周围神经病变。≥2级的中位发作时间为3.8个月(范围:0.69.2)。神经病导致6%的患者停药。上一次评估时,有19%的人拥有完整的分辨率,而26%的人有部分改善

监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病症状,并在发生周围神经病时考虑剂量中断或PADCEV剂量减少。在开发级患者永久中止PADCEV > 3周神经病[见剂量和给药方法(2.2]

5.3眼部疾

在接受PADCEV治疗的310例患者中,有46%发生了眼部疾病。这些事件大多数涉及角膜,包括角膜炎,视力模糊,角膜缘干细胞缺乏症和其他与干眼有关的事件

在使用PADCEV的过程中,有36%的患者出现干眼症状,有14%的患者出现视力模糊。症状性眼病发作的中位时间为1.9个月(范围:0.36.2

监视患者的眼部疾病。如果眼部症状出现或无法解决,请考虑使用人工泪液预防干眼症和进行眼科评估。如果经过眼科检查后发现有眼科局部类固醇治疗,可以考虑。对于有症状的眼部疾病,考虑中断PADCEV的剂量或降低剂量

5.4皮肤反

在临床试验中,接受PADCEV治疗的310名患者中有54%发生皮肤反应。26%(26%)的患者出现了斑丘疹和30%的瘙痒。3-4级皮肤反应发生在10%的患者中,包括对称的药物相关的三尖瓣和弯曲性皮疹(SDRIFE),大疱性皮炎,剥脱性皮炎和掌-红斑感觉异常

在研究EV-201中,发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月(范围:0.25.3)。在发生皮疹的患者中,65%的患者可以完全解决,22%的患者可以部分改善

监视患者的皮肤反应。根据临床指示,考虑采取适当的治疗方法,例如局部皮质类固醇和抗组胺药治疗皮肤反应。对于严重的(第3级)皮肤反应,应暂缓使用PADCEV,直至改善或缓解并进行适当的医疗治疗。在出现4级或复发3级皮肤反应的患者中永久停用PADCEV [请参阅剂量和给药方法(2.2]

5.5输液部位外

施用PADCEV后,已观察到继发于渗出的皮肤和软组织反应。在310名患者中,有1.3%的患者出现了皮肤和软组织反应。反应可能会延迟。红斑,肿胀,体温升高和疼痛加剧,直到外渗后2-7天,并在高峰后1-4周内消失。百分之一的患者发生继发性蜂窝织炎,大疱或剥脱引起的渗出反应。在开始使用PADCEV之前,请确保有足够的静脉通路,并在给药期间监测可能的外渗。如果发生渗出,停止输液并监测不良反应

5.6胚胎-胎儿毒

根据动物的作用机理和发现,PADCEV对孕妇给药可引起胎儿伤害。在动物生殖研究中,在器官发生期间向孕鼠施用恩诺单抗vedotin会导致母体暴露时的母体毒性,胚胎-胎儿致死率,结构畸形和骨骼异常,与建议的1.25 mg / kg的人体剂量下的临床暴露相似。

告知患者胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性患者在PADCEV治疗期间以及最后一次用药后2个月内使用有效的避孕方法。建议男性患者繁殖潜力的女性伴侣与PADCEV治疗期间和最后一次剂量后4个月内使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.18.3)和临床药理学(12.1]

 

 

6不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应

高血糖[请参阅警告和注意事项(5.1]

周围神经病变[请参阅警告和注意事项(5.2]

眼部疾病[请参阅警告和注意事项(5.3]

皮肤反应[请参阅警告和注意事项(5.4]

输液部位外溢[请参阅警告和注意事项(5.5]

6.1临床试验经

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率

警告和注意事项部分中的数据反映了EV-201EV-101NCT02091999)和EV-102NCT03219333)的310位患者中以单药1.25 mg / kg暴露于PADCEV的情况。310名接受PADCEV的患者中,有30%暴露> 6个月,而8%暴露≥12个月

本节中描述的数据反映了EV-201PADCEV的暴露,EV-201是一项单臂研究,针对先前接受过PD-1PD-L1抑制剂和铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者(n = 125)为主的化学疗法。患者在28天周期的第1815天接受PADCEV 1.25 mg / kg,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。PADCEV的中位暴露时间为4.6个月(范围:0.5-15.6

在接受PADCEV治疗的患者中,有46%发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应(≥3%)是尿路感染(6%),蜂窝织炎(5%),高热性中性粒细胞减少症(4%),腹泻(4%),败血症(3%),急性肾损伤(3 %),呼吸困难(3%)和皮疹(3%)。致命的不良反应发生在3.2%的患者中,包括急性呼吸衰竭,误吸性肺炎,心脏疾病和败血症(每个0.8%)

导致停药的不良反应发生在16%的患者中;导致停药的最常见不良反应是周围神经病变(6%)。导致剂量中断的不良反应发生在64%的患者中;导致剂量中断的最常见不良反应是周围神经病变(18%),皮疹(9%)和疲劳(6%)。导致剂量降低的不良反应发生在34%的患者中;导致剂量减少的最常见不良反应是周围神经病(12%),皮疹(6%)和疲劳(4%)

最常见的不良反应(≥20%)为疲劳,周围神经病变,食欲下降,皮疹,脱发,恶心,消化不良,腹泻,干眼症,瘙痒和皮肤干燥。最常见的≥3级不良反应(≥5%)是皮疹,腹泻和疲劳

3总结了EV-201患者中报告的所有等级和≥3级不良反应。

 

3. EV-201中接受PADCEV治疗的患者中≥15%(任何级)或≥5%(≥3级)的不良反应报道
不良反应 PADCEV n = 125
所有级 ≥3
任何 100 73
一般疾病和给药部位情况
疲劳* 56 6
神经系统疾病
周围神经病变 56 4
味觉障碍 42 0
代谢与营养失调
食欲下降 52 2
皮肤和皮下组织疾病
皮疹 52 13
脱发症 50 0
皮肤干燥 26 0
瘙痒§ 26 2
眼疾
干眼症 40 0
胃肠道疾病
恶心 45 3
腹泻 42 6
呕吐 18 2

*包括:乏力和疲

包括:感觉不足,步态障碍,肌肉无力,神经痛,感觉异常,周围运动神经病,周围感觉神经病和周围感觉运动神经病

包括:痤疮性皮炎,大疱性皮炎,接触性皮炎,剥脱性皮炎,药疹,红斑,多形性红斑,剥脱性皮疹,掌-红斑感觉异常综合征,光敏反应,皮疹,红斑皮疹,红斑疹,红斑,皮疹,泛发,皮疹丘疹,皮疹脓疱,皮疹瘙痒,皮疹皮疹,皮肤剥脱,瘀滞性皮炎,对称药物相关的三尖瓣和弯曲性皮疹(SDRIFE)和荨麻疹

§包括:瘙痒和广义瘙

包括:睑缘炎,结膜炎,干眼症,眼刺激,角膜炎,角膜病,流泪增加,角膜缘干细胞缺乏症,睑板腺功能障碍,眼部不适,点状角膜炎,泪液破裂时间减

包括:结肠炎,腹泻和小肠结肠

其他临床上显着的不良反应(≤15%)包括:带状疱疹(3%)和输注部位外渗(2%)。

 

4.EV-201中接受PADCEV治疗的患者中≥10%(2-4级)或≥5%(3-4级)报告的某些实验室异常
不良反应 PADCEV
2-4* 3-4*
血液学
血红蛋白减少 34 10
淋巴细胞减少 32 10
中性粒细胞减少 14 5
白细胞减少 14 4
化学
磷酸盐减少 34 10
肌酐增加 20 2
钾减少 19  1
脂肪酶增加 14 9
葡萄糖增加 8
钠减少 8 8
尿酸增加 7 7

*每个实验室参数的分母基于具有基线数和121位或122位患者的治疗后实验室值的患者人数

包括1级(钾3.0-3.5 mmol / L– 4

CTCAE 2级定义为空腹血糖> 160-250 mg / dLEV-201中未测量空腹血糖水平。但是,有23名(19%)患者的非空腹血糖> 160-250 mg / dL

 

6.2免疫原

与所有治疗性蛋白质一样,具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外,在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受到多种因素的影响,包括测定方法,样品处理,样品采集的时间,伴随用药和潜在疾病。由于这些原因,将以下描述的研究中的抗体发生率与其他研究或其他Enfortumab vedotin产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导

共有365名患者接受了PADCEV的免疫原性测试;确认有4名患者(1%)在任何基线后的时间点上都对抗治疗性抗体(ATA)暂时呈阳性,并且有1名患者(0.3%)被确认为ATA持续呈阳性。没有观察到ATA对功效,安全性和药代动力学的影响

7药物相互作

7.1其他药物对PADCEV的影


CYP3A4抑制剂与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加MMAE的游离暴露[见临床药理学(12.3],这可能会增加PADCEV毒性的发生率或严重性。当PADCEV与强效CYP3A4抑制剂同时给予时,应密切监测患者的毒性迹象

8在特定人群中的使

8.1怀

风险摘

根据动物的作用机理和发现,PADCEV对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学(12.1]。目前尚无有关孕妇使用PADCEV的人类数据可告知与药物相关的风险。在一项动物生殖研究中,在器官形成过程中对怀孕的大鼠给予enfortumab vedotin-ejfv引起母体毒性,胚胎-胎儿致死率,结构畸形和骨骼异常,其母体暴露量与建议的1.25 mg / kg人体剂量下的暴露量相似(参见数据)。告知患者胎儿的潜在危险

对于所指示的人群,主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20

动物资

在一项大鼠先天胚胎-胎儿发育研究中,在器官发生期间的妊娠第6天和第13天服用enfortumab vedotin-ejfv导致所有怀孕大鼠的母体毒性剂量为5 mg / kg时,其仔猪完全丧失(约3推荐的人类剂量下的暴露次数)。2 mg / kg的剂量(大约与建议的人类剂量下的暴露量相似)导致孕产妇毒性,胚胎致死率和结构畸形,包括胃痉挛,后肢旋转不良,前爪缺失,内脏器官错位和颈弓融合。此外,还观察到骨骼异常(不对称,融合,骨化不全,胸骨畸形,颈弓畸形和胸中央单侧骨化)和胎儿体重下降

8.2

风险摘

没有关于母乳中enfortumab vedotin-ejfv的存在,对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会发生严重的不良反应,因此建议哺乳期妇女在PADCEV治疗期间以及最后一次给药后至少3周内不要母乳喂养

8.3生殖潜力的男性和女

在开始PADCEV治疗之前,请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用(8.1]

对孕妇使用 PADCEV可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用(8.1”]。劝告有生殖潜力的女性在使用PADCEV治疗期间以及最后一次用药后2个月内使用有效的避孕方法

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在PADCEV治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕方法

不孕

根据动物研究的结果,PADCEV可能会损害男性的生育能力[请参见非临床毒理学(13.1]

8.4小儿使

尚未确定PADCEV在儿科患者中的安全性和有效性

8.5老年用

在临床研究中接受PADCEV治疗的310名患者中,有187名(60%)为65岁或以上,另有80名(26%)为75岁或以上。这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异[见临床药理学(12.3]

8.6肝功能不

在中度或重度肝功能不全的患者中避免使用PADCEV。尚未对中度或重度肝功能不全患者进行PADCEV研究[见临床药理学(12.3]。在另一个包含MMAEADC中,中度(Child-Pugh B)或严重(Child-Pugh C)肝功能不全患者的≥3级不良反应和死亡的频率高于正常肝功能的患者。对轻度肝功能不全的患者给予PADCEV时,无需调整起始剂量

8.7肾功能不

轻度(CrCL> 60-90 mL /min),中度(CrCL 30-60 mL / min)或重度(CrCL <30 mL / min)肾功能不全的患者无需调整剂量[参见临床药理学(12.3]

11说明

Enfortumabvedotin-ejfv是一种Nectin-4定向抗体-药物偶联物(ADC),包括与小分子微管破坏剂单甲基澳瑞他汀EMMAE)偶联的完全人源抗Nectin-4 IgG1 kappa单克隆抗体(AGS-22C3)。 )可通过蛋白酶裂解的马来酰亚胺基己酰基缬氨酸-瓜氨酸(vc)接头(SGD-1006)。在包含抗体的链间二硫键的半胱氨酸残基上发生缀合,以产生药物/抗体比约为3.81的产物。分子量约为152kDa

 

 

1.结构式

 

每个抗体分子连接大约4MMAE分子Enfortumabvedotin-ejfv是通过抗体和小分子成分的化学结合而产生的。该抗体是由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生的,而小分子成分是通过化学合成产生的

注射用的PADCEVenfortumabvedotin-ejfv)为无菌,不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉剂,用于静脉内单剂量小瓶中。PADCEV每瓶20 mg,每瓶30 mg,需要用无菌注射用水USP分别稀释(分别为2.3 mL3.3 mL),以产生澄清至微乳白色,无色至微黄色的溶液。最终浓度为10 mg / mL [请参阅剂量和用法(2.3]复溶后,每个小瓶可抽出2 mL20mg)和3 mL30mg)。每毫升重构溶液包含10毫克的Enfortumabvedotin-ejfv,组氨酸(1.4毫克),组氨酸盐酸盐一水合物(2.31毫克),聚山梨酸酯200.2毫克)和海藻糖二水合物(55毫克),pH值为6.0

12临床药理

12.1行动机

Enfortumabvedotin-ejfvADC。该抗体是针对Nectin-4的人IgG1Nectin-4是一种位于细胞表面的粘附蛋白。小分子MMAE是一种微管破坏剂,通过蛋白酶可裂解的接头与抗体连接。非临床数据表明,enfortumab vedotin-ejfv的抗癌活性是由于ADC与表达Nectin-4的细胞结合,随后ADC-Nectin-4复合物的内在化,以及通过蛋白水解切割释放的MMAEMMAE的释放破坏了细胞内的微管网络,随后诱导细胞周期停滞和凋亡性细胞死亡

12.2药效

在暴露-反应分析中,较高的enfortumab vedotin暴露与某些不良反应的发生率较高(例如,≥2级周围神经病变,≥3级高血糖)和较低的暴露与较低的疗效相关

心脏电生理

在推荐剂量下,PADCEVQTc延长时间不大(> 20毫秒)

12.3药代动力

人群药代动力学分析包括基于三项1期研究和一项2期研究的369名患者的数据。在患有局部晚期或转移性尿路上皮癌和其他实体瘤的患者中,单次和多次给药后表征Enfortumabvedotin-ejfv的药代动力学

ADC和未缀合的MMAEenfortumab vedotin-ejfv的细胞毒性成分)的暴露参数汇总在下表5中。在enfortumab vedotin-ejfv给药后约2天,在静脉输注即将结束时观察到了ADC的峰值浓度,而在MMAE的峰值中观察到了浓度。在患者中重复给予enfortumab vedotin-ejfv后,观察到ADCMMAE的累积最少。1个治疗周期后达到ADCMMAE的稳态浓度。

 

5.1815天的第一个治疗周期1.25 mg / kgenfortumab vedotin-ejfv剂量的第一个治疗周期后ADC和未结合的MMAE的暴露参数
ADC 平均值(±SD 非共轭MMAE 平均值(±SD
286.8)微克/ 4.82.7)毫微克/
AUC 0-28d 11138)微克∙d / mL 6942ng∙d /
0-28d 0.270.22)微克/ 0.570.58ng / mL

C max =最大浓度,AUC 0-28d =浓度-时间曲线下从零到28天的面积,C 谷,0-28d =给药前第28天的浓度

 

分配

服用enfortumabvedotin-ejfv后,ADC的估计平均稳态分布体积为11升。在体外,MMAE的血浆蛋白结合率为68%至82

ADCMMAE表现出多指数下降,消除半衰期分别为3.4天和2.4天。患者体内enfortumabvedotin-ejfv和游离MMAE的平均清除率(CL)分别为0.10 L / h2.7 L / hMMAE的消除似乎受到其从enfortumab vedotin-ejfv释放的速率的限制

Enfortumab vedotin-ejfv分解代谢尚未在人类中进行研究;然而,预期它会分解为小肽,氨基酸,未结合的MMAE和未结合的MMAE相关分解代谢产物。Enfortumabvedotin-ejfv通过蛋白水解裂解释放MMAEMMAE在体外主要通过CYP3A4代谢

Enfortumabvedotin-ejfv的排泄尚未完全表征。在单剂量的另一个包含MMAEADC之后,在1周的时间内,粪便中回收的MMAE总量为17%,尿液中回收的MMAE6%,主要是作为未改变的药物。服用enfortumab vedotin-ejfv后,预计MMAE的排泄情况类似

特定人

根据人群药代动力学分析,enfortumabvedotin-ejfv的药代动力学在临床上没有发现显着差异,其基于年龄(2487岁),性别或种族/民族(白种人,亚裔,黑人或其他)

肝功能不

根据人群药代动力学分析,轻度肝功能不全(胆红素为11.5×ULNAST <ULN,或胆红素≤ULNAST> ULNn = 31)的患者在未结合的MMAE暴露中观察到AUC增加了48%与正常肝功能相比。尚不清楚中度或重度肝功能损害(ASTALT>2.5 x ULN或总胆红素> 1.5 x ULN)或肝移植对ADC或未结合的MMAE药代动力学的影响

肾功能不

在轻度(肌酐清除率;CrCL> 60–90 mL / min n = 135),中度(CrCL 30)患者中,给予1.25 mg / kgenfortumab vedotin-ejfv评估其enfortumab vedotin-ejfvMMAE的药代动力学–60 mL /min n = 147)和严重(CrCL <30 mL / min n = 8)肾功能不全。与轻度,中度或重度肾功能不全的患者相比,肾功能正常的患者ADCMMAE的暴露(AUC)无明显差异。尚无透析的终末期肾脏疾病对ADC或未结合的MMAE药代动力学的影响尚不清楚

药物相互作用研

临床研

尚未进行评估enfortumabvedotin-ejfv的药物相互作用的临床研究。为了表征游离MMAE的药物相互作用的潜力,下面介绍了使用另一个包含MMAEADC进行的临床研究

CYP3A4抑制剂:另一种含有MMAE与酮康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)共同给药的ADCMMAE C max增加25%,将AUC增加34%,而ADC暴露无变化。CYP3A4的强抑制剂与PADCEV的同时使用可能会对游离的MMAEADC产生相似的作用

CYP3A4诱导剂:另一种包含MMAE与利福平(一种强效CYP3A4诱导剂)共同给药的ADCMMAE Cmax降低44%,AUC降低46%,而ADC暴露无变化。CYP3A4的强诱导剂与PADCEV的同时使用可能会对游离MMAEADC产生相似的作用

敏感的CYP3A4底物:另一个含有MMAE与咪达唑仑共同给药的ADC(敏感的CYP3A4底物)不影响咪达唑仑的暴露。同样,PADCEV不会改变被CYP3A4酶代谢的药物的暴露

体外研

转运系统: MMAEP-糖蛋白(P-gp)的底物,但不是P-gp的抑制剂

13毒理

13.1致癌,诱变,生育力受

尚未进行使用enfortumabvedotin-ejfv或小分子细胞毒剂(MMAE)的致癌性研究

在大鼠骨髓微核中,MMAE通过一种成气机制具有遗传毒性。该作用与作为微管破坏剂的MMAE的药理作用一致。在细菌反向突变测定(Ames试验)或L5178Y小鼠淋巴瘤正向突变测定中,MMAE不致突变

尚未进行enfortumabvedotin-ejfvMMAE的生育力研究。然而,大鼠重复剂量毒性研究的结果表明,enfortumab vedotin-ejfv可能损害男性生殖功能和生育能力

在长达13周的大鼠重复剂量毒理学研究中,剂量≥2 mg / kgenfortumab vedotin-ejfv(与推荐的人类剂量下的暴露量相似)导致睾丸和附睾重量减少,生精小管变性,睾丸中精子/精子细胞的消耗以及附睾中的细胞碎片,精子肉芽肿和精子过多/精子异常。到恢复期结束时,睾丸和附睾的发现并未逆转

14临床研

14.1转移性尿路上皮

PADCEV的疗效在EV-201NCT03219333)单臂多中心试验中进行了评估,该试验招募了125名接受PD-1PD-L1抑制剂和铂类化学疗法治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。如果患者患有活跃的中枢神经系统转移,正在进行的感觉或运动神经病≥2级或不受控制的糖尿病(定义为血红蛋白A1CHbA1c≥8%或HbA1c≥7%)并伴有相关糖尿病症状,则排除在外

中位年龄为69岁(范围:4084岁),男性占70%,白人占85%。所有患者的东部合作肿瘤学组(ECOG)基线表现状态为032%)或168%)。90%的患者发生内脏转移,包括40%的肝转移。三分之二的患者具有单纯的移行细胞癌(TCC)组织学;33%的患者具有其他组织学变异的TCC。免疫组织化学临床试验测定法用于评估具有可用肿瘤组织的患者,并在所有接受测试的患者中检测Nectin-4表达(n = 120)。先前全身治疗的中位数为3(范围:16)。46%的患者接受过PD-1抑制剂治疗,42%接受了PD-L1抑制剂治疗,另有13%的患者接受了PD-1PD-L1抑制剂治疗

主要疗效结局指标是使用RECIST v1.1通过盲目的独立中心评价(BICR)评估的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR

功效结果列于表6

 

6. EV201的疗效结果(BICR评估)
NE =不可估计
终点 PADCEV  n = 125 *
确认的ORR 95CI 44 35.153.2
   完全反应率(CR 12
   部分反应率(PR 32
中位数持续时间, 95CI 7.6  6.3NE

*中位随访时间为10.2

Kaplan-Meier估计

基于BICR反应的患者(n = 55

 

15参考

1

“ OSHA危险药物OSHAhttp://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

16供应/存储和处理方

16.1供应方

PADCEVenfortumab vedotin-ejfv20 mg30 mg以无菌,不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末形式提供在单剂量小瓶中。以下包装提供PADCEV小瓶

一箱20毫克单剂量小瓶(NDC51144-020-01)

一箱30毫克单剂量小瓶(NDC 51144-030-01

16.2

PADCEV样品瓶冷藏在2ºC8ºC36ºF46ºF)的原始纸箱中。不要冻结。不要摇晃

16.3特殊处

PADCEV是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。

17患者咨询信

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)

高血糖

告知患者高血糖的风险以及如何识别相关症状[参见警告和注意事项(5.1]

周围神经病

告知患者手或脚麻木,刺痛或肌肉无力[请注意警告和注意事项(5.2]

眼部疾病

如果患者出现任何视觉变化,建议他们与他们的医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项(5.3]。为了预防或治疗干眼症,建议患者使用人工泪液替代品

皮肤反

告知患者服用PADCEV后出现皮疹和严重的皮肤反应。建议患者就其进行性或不可忍受的皮肤反应的体征和症状与医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项(5.4]

输液部位外

告知患者输注PADCEV后发生了输注部位反应。这些反应通常在给药后立即发生,但在某些情况下起病延迟(例如24小时)。指示患者如果遇到输液部位反应,立即联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项(5.5]

胚胎-胎儿毒

建议孕妇和女性生殖潜力对胎儿的潜在危险。劝告女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗保健提供者[见警告和注意事项(5.6)和特定人群的使用(8.1]

生殖潜力的男性和女

劝告有生殖潜力的女性患者在PADCEV治疗期间以及最后一次用药后2个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者在接受PADCEV治疗期间以及最后一次给药后的4个月内使用有效的避孕药[请参见在特定人群中使用(8.3]

哺乳

劝告妇女在PADCEV治疗期间以及末次给药后3周内不要母乳喂养[见在特定人群中使用(8.2]

不孕

向有生殖能力的男性建议,PADCEV可能会损害生育能力[请参见在特定人群中使用(8.3]

 

 

患者信息 PADCEVPAD-sev enfortumab vedotin-ejfv 用于注
什么是PADCEV TM PADCEV是一种处方药,用于治疗已扩散或无法通过手术切除的患有膀胱癌和泌尿道癌(肾盂,输尿管或尿道)的成年人。如果您具有以下情况,则可以使用PADCEV 接受了免疫疗法的药物 还接受了含化疗的铂类药物 尚不知道PADCEV在儿童中是否安全有效
在收到PADCEV之前,请告知您的医疗保健提供者所有您的医疗状况,包括您是否: 目前手脚麻木或刺 有高血糖或糖尿病 正在怀孕或打算怀孕。PADCEV可能会伤害未出生的婴儿。如果您怀孕或认为您在PADCEV治疗期间可能怀孕,请立即告知您的医疗保健提供者
能够怀孕的女性 Ø您的医疗保健提供者应在开始使用PADCEV治疗之前进行妊娠试验 Ø在治疗期间以及最后一次服用PADCEV后至少2个月内,您应使用有效的节育方法
具有女性性伴侣且能够怀孕的男性 Ø如果您的女性伴侣怀孕,PADCEV可能会伤害未出生的婴儿 Ø在治疗期间以及最后一次服用PADCEV后至少4个月内,您应使用有效的节育方法 正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道PADCEV是否会进入母乳。在治疗期间以及最后一次服用PADCEV后至少3周内请勿母乳喂养 告诉您的医护人员您服用的所有药物,包括处方药和非处方药,维生素和草药补品
 我如何收到PADCEV •PADCEV将在30分钟内通过静脉内(IV)输注给您 您将在称为周期的一段时间内收到PADCEV Ø每个PADCEV周期为28 Ø您将在每个周期的第1815天收到PADCEV Ø您的医疗保健提供者将决定您需要多少个治疗周期 Ø您的医疗服务提供者可能会在PADCEV治疗期间定期进行血液检查
PADCEV可能有哪些副作用? PADCEV可能导致严重的副作用,包括
Ø高血糖(高血糖症)。在使用PADCEV治疗期间,您可能会产生高血糖。如果您有任何高血糖症状,请立即告知您的医疗保健提供者,包括
Ø尿 ØØ模糊的视 Ø Ø控制血糖变得越来越困 Ø睡意 Ø食欲不振 Ø呼吸中有水果味 Ø恶心,呕吐或胃痛
Ø周围神经病变。接受PADCEV时,您可能会遇到称为周围神经病变的神经问题。如果您的手脚或脚部麻木或刺痛或肌肉无力,请立即告知您的医护人员
Ø眼睛问题。接收PADCEV时,您可能会出现某些眼睛问题。如果您有干眼或视力模糊,请立即告诉您的医疗服务提供者
Ø皮肤反应。接受PADCEV可能会引起皮疹和严重的皮肤反应。如果您出现皮疹或皮肤反应持续恶化,请立即告知您的医疗保健提供者
ØPADCEV从静脉渗漏到输液部位周围的组织中(外渗)。如果PADCEV从注射部位或静脉泄漏到附近的皮肤和组织中,则可能引起输液部位反应。这些反应可在您输液后立即发生,但有时可能在输液后数天发生。如果您发现输液部位发红,肿胀,发痒或不适,请立即告知您的医疗保健提供者或获得医疗帮助。
PADCEV最常见的副作用包括:
Ø手或脚麻木或刺痛,或肌肉无 Ø Ø食欲下 Ø皮疹 Ø脱发 Ø恶心 Ø腹泻 Ø味觉改 Ø眼睛干 Ø皮肤干燥
如果您有某些副作用,您的医疗保健提供者可能会在一段时间(暂时)或完全减少您的剂量或停止使用PADCEV的治疗。 PADCEV可能导致男性的生育问题,这可能会影响父亲的能力。如果您担心生育,请咨询您的医疗保健提供者 这些并非PADCEV的所有可能的副作用 打电话给您的医生,征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088FDA报告副作用
有关安全有效使用PADCEV的一般信息。 有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。如果您想了解有关PADCEV的更多信息,请与您的医疗保健提供者联系。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询为医疗保健专业人员编写的有关PADCEV的信息
PADCEV中有哪些成分? 有效成分: Enfortumab vedotin 非活性成分:组氨酸,组氨酸盐酸盐一水合物,聚山梨酯20和海藻糖脱水 制造和销售:伊利诺斯州诺斯布鲁克的Astellas Pharma USInc. 60062 发行和销售:华盛顿州博塞尔的西雅图遗传学公司,邮政编码98021

 

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