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retevmo(selpercatinib胶囊)药物说明书-完整处方资料

Selpercatinib是一种激酶抑制剂。selpercatinib的分子式为C 29 H 31 N 7 O 3,分子量为525.61 g / mol。化学名称为6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1] heptan-3 -基)吡啶基-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈。Selpercatinib具有以下化学结构:

retevmo1.gif

Selpercatinib是白色至浅黄色粉末,略有吸湿性。selpercatinib的水溶性取决于pH值,从低pH值下的自由溶解到中性pH值下的微溶。

Retevmo(selpercatinib)以40 mg或80 mg硬明胶胶囊形式提供,用于口服。每个胶囊包含微晶纤维素和胶体二氧化硅的惰性成分。40毫克胶囊的外壳由明胶,二氧化钛,氧化铁黑和黑色墨水组成。80毫克胶囊的外壳由明胶,二氧化钛,FD&C蓝色#1和黑色墨水组成。黑色墨水由虫胶,氢氧化钾和氧化铁黑组成。

 

适应

转移性RET融合阳性非小细胞肺癌

RETEVMO适用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。

根据总体缓解率和缓解持续时间,该适应症需要获得加速批准[见临床研究 ]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

RET突变型甲状腺髓样癌

RETEVMO适用于需要系统治疗的12岁及以上患有晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)的成年和小儿患者。

根据总体缓解率和缓解持续时间,该适应症需要获得加速批准[见临床研究 ]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

RET融合阳性甲状腺癌

RETEVMO用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成年和小儿患者,这些患者需要系统治疗并且对放射性碘具有难治性(如果需要放射性碘)。

剂量和给药

患者选择

根据存在RET基因融合体(NSCLC或甲状腺)或特定RET基因突变(MTC)的情况,选择接受RETEVMO治疗的患者。[见临床研究。目前尚无FDA批准的用于检测RET基因融合和RET基因突变的测试。

重要管理说明

RETEVMO可以用或不用食物一起服用,除非与质子泵抑制剂(PPI)共用[参见共同给药剂量和给药,临床药]。

推荐用量

基于体重的RETEVMO推荐剂量为:

·        少于50公斤:120毫克

·        50公斤或以上:160毫克

每天两次(大约每12小时一次)口服RETEVMO,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

吞下整个胶囊。不要压碎或咀嚼胶囊。

除非错过下一个预定剂量的时间超过6小时,否则不要错过任何剂量。

如果在RETEVMO给药后出现呕吐,请不要再服用其他剂量,并继续到下一个预定时间进行下一次剂量。

与减酸剂同时使用的剂量修改

避免与RETEVMO并用PPI,组胺2(H2)受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂[参见药物相互作用 ]。如果不能避免同时使用:

·        与PPI并用时,应与食物一起服用RETEVMO。

·        在施用H2受体拮抗剂之前2小时或之后10小时服用RETEVMO。

·        在服用局部作用的抗酸剂之前2小时或之后2小时服用RETEVMO。

不良反应的剂量调整

表1中列出了减少不良反应的建议剂量。

表1:不良反应的推荐RETEVMO剂量减少

减少剂量 体重不足50公斤的患 体重50公斤或更大的患
第一 每天两次80毫克口服 每天两次口服120
第二 每天两次40毫克口 每天两次80毫克口
第三 每天一次40毫克口 每天两次40毫克口

对于不能耐受三剂减量的患者,永久停用RETEVMO。

表2列出了建议的不良反应剂量调整方法。

表2:不良反应的推荐RETEVMO剂量修改

不良反应 严重程 剂量修
肝毒性[请参阅警告和注意事项 ] 3级或4 ·         每周暂停一次RETEVMO并监测AST / ALT,直到解析为1级或基线 ·         降低剂量以2个剂量水平恢复,并每周监测一次ASTALT,直到达到3级或4ASTALT升高发作前的剂量后4 ·         在至少2周无复发后将剂量增加1剂量水平,然后在至少4周无复发后增加至3级或4级发作前ASTALT增加的剂量
高血压[请参阅警告和注意事项 ] 3 ·         尽管进行了最佳的抗高血压治疗,对于三级高血压患者仍保留RETEVMO。控制高血压后,以减少的剂量恢复
4 ·         停止RETEVMO
QT时间间隔延长[请参阅警告和注意事项 ] 3 ·         暂停RETEVMO,直到恢复到基线或0级或1 ·         以减少的剂量恢复
四级 ·         停止RETEVMO
出血事件[请参阅警告和注意事项 ] 3级或4 ·         暂停RETEVMO,直到恢复到基线或0级或1 ·         对于严重或危及生命的出血事件,请停止RETEVMO
过敏反应[请参阅警告和注意事项 ] 所有 ·         保留RETEVMO,直到事件解决为止。启动皮质类固醇 ·         3种剂量水平降低的剂量恢复,同时继续使用皮质类固醇 ·         每周将剂量增加1剂量水平,直到达到超敏反应发生之前的剂量,然后逐渐减少皮质类固醇激素
其他不良反应[请参阅不良反应 ] 3级或4 ·         暂停RETEVMO,直到恢复到基线或0级或1 ·         以减少的剂量恢复

剂量调整以同时使用强效和中效CYP3A抑制剂

避免将强CYP3A抑制剂和中度CYP3A抑制剂与RETEVMO同时使用。如果不能避免同时使用强效或中度CYP3A抑制剂,则按表3的建议降低RETEVMO剂量。在抑制剂终止3至5个消除半衰期后,以开始CYP3A之前的剂量恢复RETEVMO。抑制剂[参见药物相互作用 ]。

表3:推荐同时使用强和中度CYP3A抑制剂的RETEVMO剂量

当前RETEVMO剂量 推荐稀 LTEVMO
   中度CYP3A抑制剂 强效CYP3A抑制
每天两次口服120毫克 每天两次口服80 每天两次40毫克口
每天两次口服160毫克 每天两次口服120 每天两次80毫克口

严重肝功能不全的剂量调整

如表4所示,减少重度肝功能不全患者的RETEVMO推荐剂量[请参见在特定人群中使用 ]。

表4:严重肝功能不全的推荐RETEVMO剂量

当前RETEVMO剂量 推荐的RETEVMO
每天两次口服120毫克 每天两次80毫克口
每天两次口服160毫克 每天两次80毫克口

供应方

剂型和优势

胶囊:

·        40毫克:灰色不透明胶囊,在黑色墨水上印有“礼来”,“ 3977”和“ 40毫克”。

·        80毫克:蓝色不透明胶囊,上面印有“ Lilly”,“2980”和“80 mg”的黑色墨水。

储存和处理

RETEVMO(selpercatinib)胶囊的供应方式如下:

40毫克:不透明灰色,在黑色墨水上印有“礼来”,“ 3977”和“ 40毫克”

60计数瓶NDC#0002-3977-60

80毫克: Blue opaque, imprinted with “Lilly”,“2980” and “80 mg” in black ink

60计数瓶NDC#0002-2980-60
120计数瓶NDC#0002-2980-26

储存在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许在15°C到30°C(59°F到86°F)之间偏移[请参阅USP控制的室温].

副作用

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应:

·        肝毒性[see WARNINGS AND PRECAUTIONS]

·        高血压[请参阅警告和注意事项 ]

·        QT时间间隔延长[请参阅警告和注意事项 ]

·        出血事件[请参阅警告和注意事项 ]

·        过敏[请参阅警告和注意事项 ]

·        伤口愈合不良的风险[请参阅警告和注意事项 ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

RET基因融合或基因突变阳性实体瘤

警告和注意事项及以下内容中所述的合并安全性人群反映了接受LIBRETTO-001评估的702名患者每天两次单剂量口服RETEVMO的暴露量(每日两次)[见临床研究。在接受RETEVMO的702例患者中,有65%的患者暴露了6个月或更长时间,而34%的患者暴露了一年以上。在这些患者中,95%的患者每天两次口服至少一次RETEVMO,推荐剂量为160 mg。

中位年龄为59岁(范围:15至92岁);0.3%为12至16岁的儿科患者;52%是男性;白人占69%,亚裔占22%,西班牙裔/拉丁美洲裔占5%,黑人占3%。最常见的肿瘤是NSCLC(47%),MTC(44%)和非髓样甲状腺癌(5%)。

接受RETEVMO的患者中有33%发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应(≥2%的患者)是肺炎。致命不良反应发生在3%的患者中;超过1名患者发生的致命不良反应包括败血症(n = 3),心脏骤停(n = 3)和呼吸衰竭(n = 3)。

接受RETEVMO的患者中有5%因不良反应而永久停药。导致永久停药的不良反应包括ALT升高(0.4%),败血症(0.4%),AST升高(0.3%),药物超敏反应(0.3%),疲劳(0.3%)和血小板减少症(0.3%)。

接受RETEVMO的患者中有42%因不良反应导致剂量中断。≥2%的患者需要中断剂量的不良反应包括ALT升高,AST升高,高血压,腹泻,发热和QT延长。

接受RETEVMO的患者中有31%由于不良反应导致剂量减少。需要减少剂量≥2%的患者的不良反应包括ALT升高,AST升高,QT延长和疲劳。

最常见的不良反应包括实验室异常(≥25%)是天冬氨酸转氨酶(AST)增加,丙氨酸转氨酶(ALT)增加,葡萄糖增加,白细胞减少,白蛋白减少,钙减少,口干,腹泻,肌酐增加,碱性磷酸酶升高,高血压,疲劳,浮肿,血小板减少,总胆固醇增加,皮疹,钠减少和便秘。

表5总结了LIBRETTO-001中的不良反应。

表5:在LIBRETTO-001中接受RETEVMO的患者的不良反应(≥15%)

不良反应 RETEVMO
(n = 702)
  1-4级(%) 3-4级(%
胃肠道
口干 39 0
1 37 3.4 *
便秘 25 0.6 *
恶心 23 0.6*
2 23 1.9 *
呕吐 15 0.3 *
血管
高血压 35 18
一般
3 35 2 *
4 33 0.3 *
皮肤
5 27 0.7 *
神经系统
6 23 1.4 *
呼吸道
7 18 0
呼吸困8 16 2.3
调查
延长QT间隔 17 4 *
血液和淋巴系统
9 15 1.9
1腹泻包括腹泻,排便急迫,频繁排便和肛门失禁
2
腹痛包括腹痛,上腹痛,下腹痛,腹部不适,胃肠道疼痛
3
疲劳包括疲劳,乏力,乏力。
4
水肿包括水肿,周围水肿,面部水肿,眼部水肿,眼睑水肿,全身性水肿,局部水肿,淋巴水肿,阴囊水肿,周围肿胀,阴囊肿胀,肿胀,面部肿胀,眼睛肿胀,周围肿胀
5
包括皮疹,皮疹红斑,黄斑皮疹,斑丘疹,皮疹样皮疹,瘙痒性皮疹
6
头痛包括头痛,窦性头痛,紧张性头痛
7
包括咳嗽,生产性咳嗽
8
包括呼吸困难,运动性呼吸困难,休息时呼吸困难
9
出血包括鼻出血,血尿,咯血,挫伤,直肠出血,阴道出血,瘀斑,出血,瘀斑,瘀点,创伤性血肿,肛门出血,血疱,存在的尿液,脑出血,胃出血,颅内血肿,腹水,自发性血肿,大疱性心绞痛出血,憩室肠道出血,眼部出血,胃肠道出血,牙龈出血,呕血,出血性贫血,腹腔内出血,下消化道出血,黑便,口腔出血,隐血性阳性,盆腔血肿,盆腔血肿,腹膜炎,紫癜,腹膜后血肿,蛛网膜下腔出血,硬膜下出血,上消化道出血,血管穿刺部位血肿
*
仅包括3级不良反应

接受RETEVMO的患者中≤15%的临床相关不良反应包括甲状腺功能减退(9%)。

表6总结了LIBRETTO-001中的实验室异常。

表6:在LIBRETTO-001中接受RETEVMO的患者中,基线选择的实验室异常(≥20%)恶化

实验室异常 RETEVMO 1
  1-4级(%) 3-4级(%
化学
AST增加 51 8
ALT升高 45 9
葡萄糖增加 44 2.2
白蛋白减少 42 0.7
钙减少 41 3.8
肌酐升高 37 1.0
碱性磷酸酶增加 36 2.3
总胆固醇升高 31 0.1
钠减少 27 7
镁减少 24 0.6
钾增加 24 1.2
胆红素升高 23 2.0
葡萄糖减少 22 0.7
血液学
白细胞减少 43 1.6
血小板减少 33 2.7
每个实验室参数的分1基于具有基线和治疗后可用实验室值的患者人数,范围为675692位患者
肌酐增加

在每天两次口服RETEVMO160 mg的健康受试者中,血清肌酐在10天后增加了18%。如果观察到血清肌酐持续升高,则考虑使用其他肾功能标志物[见临床药理 ]。

药物相互作用

其他药物对RETEVMO的影响

减酸剂

RETEVMO与减酸剂的同时使用会降低selpercatinib的血浆浓度[参见临床药理学 ],这可能会降低RETEVMO的抗肿瘤活性。

避免与RETEVMO一起使用PPI,H2受体拮抗剂和局部作用的抗酸剂。如果无法避免共同给药,请将RETEVMO与食物(与PPI一起)服用或更改其给药时间(与H2受体拮抗剂或局部作用的抗酸剂一起服用)[请参见剂量和管理 ]。

强和中度CYP3A抑制剂

将RETEVMO与强或中度CYP3A抑制剂同时使用会增加selpercatinib的血浆浓度[见临床药理],这可能会增加RETEVMO不良反应的风险,包括QTc间隔延长。

避免将强CYP3A抑制剂和中度CYP3A抑制剂与RETEVMO同时使用。如果不能避免同时使用强效和中效CYP3A抑制剂,应减少RETEVMO剂量并更频繁地用ECG监测QT间隔[见剂量和管理,警告和注意事项 ]。

强和中度CYP3A诱导剂

将RETEVMO与强或中度CYP3A诱导剂同时使用会降低selpercatinib的血浆浓度[见临床药理],这可能会降低RETEVMO的抗肿瘤活性。

避免将CYP3A强或中度诱导剂与RETEVMO并用。

RETEVMO对其他药物的影响

CYP2C8和CYP3A底物

RETEVMO是一种中度CYP2C8抑制剂和一种弱CYP3A抑制剂。RETEVMO与CYP2C8和CYP3A底物同时使用会增加其血浆浓度[见临床药理学 ],这可能会增加与这些底物有关的不良反应的风险。避免将RETEVMO与CYP2C8和CYP3A底物并用,否则浓度的最小变化可能导致不良反应增加。如果不能避免同时给药,请遵循其认可的产品标签中提供的有关CYP2C8和CYP3A底物的建议。

延长QT间隔的药物

RETEVMO与QTc间隔延长有关[见警告和注意事项,临床药理 ]。需要使用已知可延长QT间隔的药物治疗的患者,应更频繁地用ECG监测QT间隔。

警告

作为“ 预防措施”部分的一部分包含在内。

预防措

肝毒性

接受RETEVMO治疗的患者中有2.6%发生严重的肝不良反应。51%的患者发生AST升高,其中8%发生3级或4级事件,45%的患者发生ALT升高,9%的患者发生3级或4级事件[见不良反应 ]。AST首次发作的中位时间为4.1周(范围:5天至2年),ALT升高为4.1周(范围:6天至1.5年)。

在开始RETEVMO之前,应在开始的3个月中每2周监测ALT和AST,然后在临床指示时每月监测一次。根据严重程度停用,减少剂量或永久中止RETEVMO [请参阅剂量和管理 ]。

高血压

35%的患者发生了高血压,其中17%的患者为3级高血压,而一名患者(0.1%)则为 4级[参见不良反应 ]。总体来说,有4.6%的人因高血压而中断了剂量,而1.3%的人因高血压而减少了剂量。最常发生的治疗性高血压是通过抗高血压药物治疗的。

对于高血压未得到控制的患者,请勿启动RETEVMO。启动RETEVMO之前先优化血压。1周后(至少每月一次)并根据临床指示监测血压。适当地开始或调整抗高血压治疗。根据严重程度停用,减少剂量或永久终止RETEVMO [请参阅剂量和管理 ]。

QT间隔延长

RETEVMO可能导致浓度依赖性QT间隔延长[见临床药理学 ]。在6%的患者中QTcF间隔增加到> 500 ms,在15%的患者中QTcF间隔比基线增加至少60 ms [见不良反应 ]。尚未对具有临床意义的活动性心血管疾病或近期心肌梗死的患者进行RETEVMO的研究。

监测处于显着发展QTc延长风险的患者,包括患有已知的长期QT综合征,临床上明显的心律失常和严重或无法控制的心力衰竭的患者。在治疗期间以及在治疗期间定期评估QT间隔,电解质和TSH,并根据包括腹泻在内的危险因素调整频率。开始RETEVMO之前和治疗期间纠正低钾血症,低镁血症和低钙血症。

当将RETEVMO与强和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间隔的药物同时给药时,应更频繁地监测QT间隔。停药和剂量根据严重程度而减少或永久终止RETEVMO [请参阅剂量和管理 ]。

出血事件

RETEVMO可能导致严重的包括致命的出血事件。RETEVMO治疗的患者中有2.3%发生≥3级出血事件,其中3例(0.4%)致命出血事件发生,包括脑出血,气管切开术部位出血和咯血的1例。

严重或危及生命的出血患者应永久停用RETEVMO [参见剂量和管理 ]。

过敏症

接受RETEVMO的患者中有4.3%出现超敏反应,其中1.6%的3级超敏反应发生。中位发病时间为1.7周(范围:6天至1.5年)。超敏反应的体征和症状包括发烧,皮疹,关节痛或肌痛,并发血小板减少或转氨酶减少。

如果发生超敏反应,则停止RETEVMO并以1 mg / kg的剂量开始使用糖皮质激素。在事件解决后,以降低的剂量恢复RETEVMO,并按照耐受性每周增加RETEVMO剂量1剂量水平,直到达到超敏反应开始之前的剂量为止[参见剂量和管理 ]。继续使用类固醇直至患者达到目标剂量,然后逐渐减少剂量。永久停用RETEVMO,以防止反复出现超敏反应。

伤口愈合不良的风险

接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的药物的患者可能会出现伤口愈合不良。因此,RETEVMO有可能对伤口愈合产生不利影响。

在进行选择性手术之前,请至少保留RETEVMO 7天。大手术后至伤口充分愈合之前,至少2周不要服用。解决伤口愈合并发症后恢复RETEVMO的安全性尚未确定。

胚胎-胎儿毒性

根据动物繁殖研究的数据及其作用机理,RETEVMO对孕妇给药可引起胎儿伤害。在孕期大鼠的器官发生过程中,对孕鼠进行selpercatinib的给药大约等于在建议的人类每日两次160 mg的剂量下观察到的结果,导致胚胎致死率和畸形。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在进行RETEVMO治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣在使用RETEVMO治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效避孕方法(请参阅“ 在特定人群中使用 ”)。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。

肝毒性

告知患者可能会发生肝毒性,并立即联系其医疗服务提供者以了解肝毒性的体征或症状[请参阅警告和注意事项 ]。

高血压

告知患者,如果他们出现血压升高或读数升高的症状,则需要定期进行血压监测,并与医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项 ]。

QT延长

告知患者RETEVMO会导致QTc间隔延长,并告知其医疗保健提供者是否有任何QTc间隔延长症状,例如晕厥[请参阅警告和注意事项 ]。

出血事件

告知患者,RETEVMO可能会增加出血的风险,如果他们遇到任何出血的迹象或症状,请与医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项 ]。

过敏反应

建议患者监测过敏反应的体征和症状,尤其是在治疗的第一个月[请注意警告和注意事项 ]。

伤口愈合不良的风险

告知患者RETEVMO可能会损害伤口愈合。建议患者将任何计划的手术程序告知其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项 ]。

胚胎-胎儿毒性

告知孕妇和女性可能对胎儿造成危险的生殖能力。建议有生殖能力的女性告知其已知或怀疑怀孕的医疗人员[请参阅警告和注意事项,在特定人群中使用 ]。

劝告有生殖潜力的女性在进行RETEVMO治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕措施(请参阅“ 在特定人群中使用 ”)。

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在进行RETEVMO治疗期间以及最终剂量后至少1周内使用有效的避孕措施(请参阅“ 在特定人群中使用 ”)。

哺乳期

劝告妇女在进行RETEVMO治疗期间以及最终剂量后的1周内不要母乳喂养[请参见在特定人群中使用 ]。

不孕症

建议有生殖潜力的男性和女性,RETEVMO可能会损害生育能力[请参见非临床毒理学 ]。

药物相互作用

建议患者和护理人员将其所有伴随药物(包括处方药,非处方药,维生素和草药产品)告知其医疗保健提供者。告知患者在服用RETEVMO时应避免服用圣约翰草,质子泵抑制剂,H2受体拮抗剂和抗酸剂。

如果需要PPI,请指导患者随食物一起服用RETEVMO。如果需要H2受体拮抗剂,请指导患者在H2受体拮抗剂之前2小时或之后10小时服用RETEVMO。如果需要局部作用的抗酸剂,请指示患者在局部作用的抗酸剂之前2小时或之后2小时服用RETEVMO [请参阅药物相互作用 ]。

非临床毒理学

致癌,诱变,生育力受损

selpercatinib尚未进行致癌性研究。在有或没有代谢激活的情况下,Selpercatinib在体外细菌反向突变(Ames)分析中均无致突变性,在有或没有代谢激活的情况下,人外周血淋巴细胞在体外微核分析中均无致死性。Selpercatinib在大鼠体内微核试验中呈阳性,浓度大于Cmax的7倍,人类剂量为每天两次160 mg。

在一般的毒理学研究中,雄性大鼠和小型猪表现出睾丸变性,这与selpercatinib暴露时附睾的腔细胞碎片和/或附睾腔精子减少有关,约为推荐AUC临床暴露量的0.4(大鼠)和0.1(minipig)倍人剂量。在一项专门针对雄性大鼠的生育力研究中,在与未经治疗的雌性同居之前,以高达30 mg / kg /天的剂量(每天160次,两次AUC的临床暴露量的两倍)给予selpercatinib不会影响交配或对生育有明显影响。但是,在剂量≥3mg / kg时,雄性确实表现出睾丸生殖细胞耗竭和精子保留的剂量依赖性增加(〜0。

在一项专门的生育力研究中,在与妊娠第7天交配前接受selpercatinib治疗15天的雌性大鼠中,发情周期的数量减少了,剂量为75 mg / kg(约等于160时AUC对人体的暴露)mg每日两次临床剂量)。尽管在任何剂量水平下,selpercatinib对交配性能或怀孕能力均无明显影响,但在75 mg / kg剂量水平下,一半的雌性有100%不能存活的胚胎。在具有某些可行胚胎的雌性中,在相同剂量水平下,植入后损失增加。在小型猪的一般毒理学研究中,发现以15 mg / kg的selpercatinib剂量减少或不存在黄体,卵泡数目和大小减少以及基质增殖(约0。160毫克每日两次临床剂量的AUC对人体的3倍暴露)。selpercatinib剂量≥2mg / kg(在每天两次临床剂量160 mg的AUC人体暴露量的0.07倍)下,迷你猪中存在黄体黄体囊肿。

特殊人群

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理[参见临床药理学 ],RETEVMO对孕妇给药可引起胎儿伤害。目前尚无有关孕妇使用RETEVMO来告知与药物相关风险的数据。在器官发生期间向怀孕大鼠施用selpercatinib会导致母体暴露时的胚胎致死率和畸形,这与每天两次160 mg临床剂量的人暴露大致相等。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物资

在器官发生期间,以≥100 mg / kg的口服剂量向妊娠大鼠给药Selpercatinib(基于曲线下面积(AUC),在每天160 mg的临床剂量下,按曲线下面积(AUC)计算,约为人体暴露量的3.6倍)导致100% -植入损失。在50 mg / kg的剂量下(约等于每天两次两次160 mg的临床剂量下的人体暴露量(AUC)),8名女性中有6名具有100%的早期吸收。其余2名雌性的早期吸收水平很高,在这2窝中只有3名有生命的胎儿。所有存活的胎儿的胎儿体重和畸形均减少(2例尾巴短,1例鼻翼小,颈部和胸部局部水肿)。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在selpercatinib或其代谢产物或它们对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应,因此建议女性在进行RETEVMO治疗期间以及最终剂量后1周内不要母乳喂养。

女性和男性的生殖潜能

根据动物数据,RETEVMO可以导致胚胎致死率和畸形,其剂量导致每天两次临床剂量为160 mg的暴露量小于或等于人类暴露量(请参阅“ 用于特定人群 ”)。

验孕

在开始进行RETEVMO之前,请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用 ]。

避孕

建议有生殖潜力的女性患者在进行RETEVMO治疗期间以及最终剂量后的1周内使用有效的避孕方法。

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受RETEVMO治疗期间以及最终剂量后1周内使用有效的避孕方法。

不孕症

RETEVMO可能会损害具有生殖潜力的雌性和雄性的生育力[参见非临床毒理学 ]。

儿科用

RETEVMO的安全性和有效性已在需要系统治疗的甲状腺髓样癌(MTC)以及需要系统治疗且放射性碘难治性(如果是放射性的)的RET融合阳性甲状腺癌的12岁及12岁以上的儿科患者中确立碘为宜)。RETEVMO用于这些适应症的证据来自对成年人进行充分且严格对照的研究,并为12岁以上的小儿患者提供了更多的药代动力学和安全性数据[请参阅不良反应,临床药理学,临床研究 ]。在这些适应症中,对于小于12岁的患者,尚未确定RETEVMO的安全性和有效性。

对于其他适应症,尚未在儿科患者中确定RETEVMO的安全性和有效性[请参阅适应症和用法 ]。

动物毒性数据

在对大鼠进行的为期4周的一般毒理学研究中,动物在每日两次临床剂量160毫克的剂量下暴露出的骨质肥大和牙齿发育不良的迹象约为人体暴露量的3倍左右。小型猪还显示出在15 mg / kg高剂量水平时,植骨厚度有最小至显着增加的迹象(约为每天两次临床剂量160 mg时人暴露量的0.3倍)。在为期4周和13周的毒理学研究中,大鼠在恢复期持续存在高剂量水平(160毫克每日两次临床剂量的人暴露量的1.5倍以上)的错牙合和牙齿变色。

老人用

在接受RETEVMO的702例患者中,年龄≥65岁的占34%(239例),年龄≥75岁的占10%(67例)。≥65岁的患者和年轻患者之间,RETEVMO的安全性或有效性未观察到总体差异。

肾功能不全

对于轻至中度肾功能不全(肌酐清除率[CLcr]≥30 mL / min,由Cockcroft-Gault估算)的患者,建议不建议调整剂量。对于严重肾功能不全(CLcr <30 mL / min)或终末期肾脏疾病的患者,尚未确定推荐剂量[请参见临床药理学 ]。

肝功能不全

对严重[总胆红素大于正常上限(ULN)的3至10倍且有任何AST]肝功能不全的患者给予RETEVMO时应减少剂量[参见剂量和管理 ]。对于轻度(总胆红素小于或等于ULN,AST大于ULN或总胆红素大于ULN的1至1.5倍,而任何AST)或中度(总胆红素大于1.5到3倍ULN的患者,任何AST)肝功能不全。监测肝功能不全患者中与RETEVMO相关的不良反应[请参阅临床药理学 ]。

临床药理

作用机理

Selpercatinib是一种激酶抑制剂。Selpercatinib抑制野生型RET和多种突变的RET亚型以及VEGFR1和VEGFR3,IC50值在0.92 nM至67.8 nM之间。在其他酶试验中,selpercatinib还可以在临床上仍可达到的更高浓度下抑制FGFR 1、2和3。在细胞分析中,selpercatinib抑制RET的浓度比FGFR1和2低约60倍,而抑制浓度比VEGFR3低约8倍。

RET的某些点突变或涉及RET与各种配偶的框内融合的染色体重排可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白,其可通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而充当致癌驱动因子。在体外和体内肿瘤模型中,selpercatinib在具有RET蛋白组成性激活作用的细胞中表现出抗肿瘤活性,该蛋白由基因融合和突变产生,包括CCDC6-RET,KIF5B-RET,RET V804M和RET M918T。此外,selpercatinib在颅内植入了患者衍生的RET融合阳性肿瘤的小鼠中显示出抗肿瘤活性。

药效学

暴露-反应关系

Selpercatinib的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。

心脏电生理学

在一项针对健康受试者的全面QT研究中评估了RETEVMO对QTc间隔的影响。每天两次服用160 mg的患者在平均稳态最大浓度(Cmax)下,QTc的最大平均增加量预计为10.6毫秒(90%的置信区间上限:12.1毫秒)。QTc的增加是浓度依赖性的。

药代动力学

除非另有说明,否则在每天两次两次160 mg局部局部或转移性实体瘤的患者中评估selpercatinib的药代动力学。在每天20 mg一次至240 mg每天两次的剂量范围内,稳态的selpercatinib AUC和Cmax以比剂量成比例的方式稍微增加一点[最大推荐总日剂量的0.06到1.5倍]。

达到稳态大约需要7天,每天两次服用160 mg后的中位累积率是3.4倍。平均稳态selpercatinib [变异系数(CV%)] Cmax为2,980(53%)ng / mL,AUC0-24h为51,600(58%)ng * h / mL。

吸收性

selpercatinib的中位tmax为2小时。在健康受试者中,RETEVMO胶囊的平均绝对生物利用度为73%(60%至82%)。

食物的作

在健康受试者中服用高脂餐(约900卡路里,58克碳水化合物,56克脂肪和43克蛋白质)后,未观察到selpercatinibAUC或Cmax的临床显着差异。

分配

selpercatinib的表观分布体积(Vss / F)为191 L.

selpercatinib的蛋白质结合在体外为97%,与浓度无关。血浆浓度比率为0.7。

消除

在健康受试者中口服RETEVMO后,患者的selpercatinib的表观清除率(CL / F)为6 L / h,半衰期为32小时。

Selpercatinib主要由CYP3A4代谢。向健康受试者口服单次放射性标记的160 mg剂量的selpercatinib之后,不变的selpercatinib占血浆放射性药物成分的86%。

向健康受试者口服单次放射性标记的160 mg剂量的selpercatinib之后,粪便中回收了69%的剂量(未改变14%),尿液中回收了24%(未改变12%)。

特定人群

selpercatinib的表观分布体积和清除率随体重增加(27 kg至177 kg)而增加。

根据年龄(15岁至90岁),性别或轻度或中度肾功能不全(根据Cockcroft-Gault评估,CLcr≥30 mL /min),未发现selpercatinib的药代动力学在临床上有显着差异。尚未充分研究严重肾功能不全(CLcr <30 mL/ min)对selpercatinib药代动力学的影响。

肝功能不全患者

轻度受试者(总胆红素小于或等于ULN且AST大于ULN或总胆红素大于ULN的1至1.5倍于任何AST的ULN)时,selpercatinibAUC0-INF分别提高7%,32%和77%与具有正常肝功能的受试者相比,肝功能异常(总胆红素大于ULN和任何AST的1.5至3倍)和严重(总胆红素大于ULN和任何AST的3至10倍)和严重肝功能不全的患者。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

质子泵抑制剂(PPI)

空腹服用RETEVMO时,每日多次服用奥美拉唑(PPI)共同给药可降低selpercatinib AUC0-INF和Cmax。与RETEVMO一起食物时,每日多次服用奥美拉唑共同给药不会显着改变selpercatinibAUC0-INF和Cmax(表7)。

表7:与PPI并用后Selpercatinib暴露的变化

  selpercatinib AUC0-INF selpercatinib Cmax
RETEVMO禁食
RETEVMO空腹+ PPI ↓69 ↓88
RETEVMO高脂1 + PPI ↑2 ↓49
RETEVMO低脂2 + PPI ↓22
1高脂餐:分别来自蛋白质,碳水化合物和脂肪的热量分别为150250500-600卡路里;总共约8001000卡路里。
2
低脂餐:约390卡路里和10克脂
H2受体拮抗剂

当与RETEVMO剂量(禁食)前10小时和2小时后多次每日多次服用雷尼替丁(H2受体拮抗剂)共同给药时,未观察到selpercatinib药代动力学的临床显着差异。

CYP3A强抑制剂

共同给药伊曲康唑(强CYP3A抑制剂)使selpercatinib AUC0-INF增加133%,Cmax增加30%。

中度CYP3A抑制剂

预计多剂量地尔硫卓,氟康唑或维拉帕米(中度CYP3A抑制剂)的共同给药会使selpercatinib的AUC升高60-99%,Cmax升高46-76%。

强CYP3A诱导剂

多剂量利福平(强CYP3A诱导剂)的共同给药会使selpercatinib AUC0-INF降低87%,Cmax降低70%。

中度CYP3A诱导剂

预计多剂量的波生坦或依非韦伦(中度CYP3A诱导剂)的共同给药会使selpercatinib AUC降低40-70%,Cmax降低34-57%。

弱CYP3A诱导剂

预计多剂量莫达非尼(弱CYP3A诱导剂)的共同给药会使selpercatinib AUC降低33%,Cmax降低26%。

CYP2C8底物

将RETEVMO与瑞格列奈(敏感的CYP2C8底物)共同给药会使瑞格列奈AUC0-INF升高188%,Cmax升高91%。

CYP3A底物

将RETEVMO与咪达唑仑(敏感的CYP3A)共同给药会使咪达唑仑AUC0-INF升高54%,Cmax升高39%。

P-糖蛋白(P-gp)抑制剂

与单剂量利福平(P-gp抑制剂)并用时,未观察到selpercatinib药代动力学的临床显着差异。

MATE1基板

二甲双胍(MATE1底物)与selpercatinib并用时,未观察到葡萄糖水平的临床显着差异。

体外研究

CYP酶

在临床相关浓度下,Selpercatinib不会抑制或诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19或CYP2D6。

运输系统

Selpercatinib在临床相关浓度下抑制MATE1,P-gp和BCRP,但不抑制OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,BSEP和MATE2-K。Selpercatinib可通过抑制MATE1降低肾小管肌酐的分泌来增加血清肌酐[见不良反应 ]。Selpercatinib是P-gp和BCRP的底物,但不是OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,MATE1或MATE2-K的底物。

临床研究

转移性RET融合阳性非小细胞肺癌

在一项纳入多中心,开放标签,多队列临床试验(LIBRETTO-001,NCT03157128)的晚期RET融合阳性NSCLC患者中评估了RETEVMO的疗效。该研究招募了已接受铂类化学疗法治疗的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者和未经事先系统治疗的晚期或转移性NSCLC患者。使用下一代测序(NGS),聚合酶链反应(PCR)或荧光原位杂交(FISH)在当地实验室中前瞻性地确定了RET基因改变的鉴定。成年患者每天两次口服RETEVMO 160 mg,直到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要疗效结局指标为总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR),

先前使用铂类化学疗法治疗的转移性RET融合阳性NSCLC

在105名RET融合阳性NSCLC患者中评估了疗效,该患者先前曾接受LIBRETTO-001研究的铂类化疗。

中位年龄为61岁(范围:23至81);59%为女性;白人52%,亚裔38%,黑人4.8%,西班牙裔/拉丁美洲裔3.8%。ECOG表现状态为0-1(98%)或2(2%),并且98%的患者患有转移性疾病。患者接受了3种先前的全身疗法(范围1至15);55%的患者先前接受过抗PD-1 / PD-L1治疗。使用NGS在90%的患者中检测到RET融合(81.9%的肿瘤样品; 7.6%的血液或血浆样品),8.6%的患者使用FISH和1.9%的PCR检测到。

表8总结了RET融合阳性NSCLC的疗效结果。

表8:LIBRETTO-001(先前用铂类化学疗法治疗的转移性RET融合阳性NSCLC)的疗效结果

  RETEVMO
n = 105
整体195CI 64%(54%,73
全反 1.9
部分反应 62
反应持续时间
月份中位数(95CI 17.512NE
≥6个月的百分2 81
1BICR评估的总体总应答率。
2
根据观察到的反应持续时间
NE =
不可估

对于接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的58例患者,无论是连续治疗还是铂类化疗,ORR的探索性亚组分析为66%(95%CI:52%,78%) DOR中位数为12.5个月(95%CI:8.3,NE)。

根据BIRC评估,在105例RET融合阳性NSCLC患者中,有11例基线时可测量的CNS转移。在进入研究之前的两个月内,没有患者接受过脑放射治疗(RT)。在这11例患者中有10例观察到颅内病变的反应。所有应答者的DOR≥6个月。

单纯治疗RET融合阳性NSCLC

评估了纳入LIBRETTO-001队列的39例未经治疗的RET融合阳性NSCLC的疗效。

中位年龄为61岁(范围为23至86);女性占56%;白人占72%,亚裔占18%,黑人占8%。所有患者(100%)的ECOG表现状态为0-1,所有患者(100%)都有转移性疾病。使用NGS在92%的患者中检测到RET融合(69%的肿瘤样品;血液中23%),使用FISH的患者检测到8%。

表9总结了治疗单纯RET融合阳性NSCLC的疗效结果。

表9:LIBRETTO-001的疗效结果(治疗未经治疗的转移性RET融合阳性NSCLC)

  RETEVMO
n = 39
整体1 (95% CI) 85%(70%,94
全反 0
部分反应 85
反应时间
月份中位数(95CI NE12NE
% with ≥ 6 months2 58
1BICR评估的总体总应答率。
2
根据观察到的反应持续时间
NE =
不可估

RET突变型甲状腺髓样癌

在一项纳入多中心,开放标签,多队列临床试验(LIBRETTO-001,NCT03157128)的RET突变MTC患者中评估了RETEVMO的疗效。该研究招募了先前曾接受过卡博替尼或vandetanib(或两者)治疗的晚期或转移性RET-突变MTC患者,以及在单独的队列中对cabozantinib和vandetanib尚未接受过治疗的晚期或转移性RET-突变MTC患者。

RET-Mutant MTC以前用卡博替尼或Vandetanib治疗

在55名RET突变的晚期MTC患者中评估了疗效,这些患者先前曾接受过卡博替尼或vandetanib治疗,并入组LIBRETTO-001。

中位年龄为57岁(范围:17至84);66%是男性;白人占89%,西班牙裔/拉丁美洲裔占7%,黑人占1.8%。ECOG表现状态为0-1(95%)或2(5%),并且98%的患者患有转移性疾病。患者接受过两次中位全身治疗(中位数1 – 8)。使用NGS(78%肿瘤样本; 4%血液或血浆),82%患者,使用PCR的16%和使用未知测试的2%的患者检测到RET突变状态。该方案排除了具有同义,移码或无意义的RET突变的患者;表10描述了用于识别和招募患者的特定突变。

Table 10 : Mutations used to Identify andEnroll Patients with RET-Mutant MTC in LIBRETTO-001

RET突变类1 先前接受过治疗
n = 55
未使用Cabozantinib / Vandetanib治疗
n = 88
总计
n = 143
M918T 33 49 82
细胞外半胱氨酸突2 7 20 27
V804MV804L 54 6 11
3 10 13 23
1体细胞或种系突变;蛋白质变化。
2涉及半胱氨酸残基609611618620630634的细胞外半胱氨酸突变
3
其他包括:K666N1),D631_L633delinsV2),D631_L633delinsE5),D378_G385delinsE1),D898_E901del2),A883F 4),E632_L633del4),L790F2),T636_V637insCRT1),D898_E901del + D903_S904delinsEP1
4
一名患者也患有M918T

表11总结了RET突变MTC的疗效结果。

表11:LIBRETTO-001(先前用卡博替尼或凡德他尼治疗的RET-Mutant MTC)的疗效结果

RETEVMO
n = 55
整体195CI 69%(55%,81
全反 9
部分反应 60
反应时间
月份中位数(95CI NE19.1NE
≥6个月的百分2 76
1BICR评估的总体总应答率。
2
根据观察到的反应持续时间
NE =
不可估
Cabozantinib和Vandetanib-naïveRET-MutantMTC

评估88例RET突变型MTC的未接受过卡波替尼和vandetanib治疗的患者(未纳入LIBRETTO-001队列)的疗效。

中位年龄为58岁(范围:15至82),其中两名患者(2.3%)年龄为12至16岁。66%是男性;白人占86%,亚裔占4.5%,西班牙裔/拉丁美洲裔占2.3%。ECOG绩效状态为0-1(97%)或2(3.4%)。所有患者(100%)都患有转移性疾病,18%的患者接受过1或2种先前的全身疗法(包括8%激酶抑制剂,4.5%化疗,2.3%抗PD1 / PD-L1治疗和1.1%放射性碘)。在使用NGS的患者中,有78.4%的患者检测到RET突变状态(76.1%的肿瘤样本; 2.3%的血液样本),使用PCR检测的是18.2%,在未知检测中的检测为3.4%。表10描述了用于识别和招募患者的突变。


表12总结了未接受过Cabozantinib和vandetanib治疗的RET突变MTC的疗效结果。

表12:LIBRETTO-001(Cabozantinib和Vandetanib-naïveRET-Mutant MTC)的疗效结果

  RETEVMO
n = 88
整体反应195CI 73%(62%,82
全反 11
部分反应 61
反应时间
月份中位数(95CI 22.0NENE
≥6个月的百分2 61
1BICR评估的总体总应答率。
2
根据观察到的反应持续时间
NE =
不可估

RET融合阳性甲状腺癌

在一项纳入多中心,开放标签,多队列临床试验(LIBRETTO-001,NCT03157128)的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者中评估了RETEVMO的疗效。评估了27例放射性碘(RAI)难治的RET融合阳性甲状腺癌患者(如果RAI是合适的治疗选择)且为单纯系统治疗和RET融合阳性甲状腺癌患者RAI -难治性,已在单独的队列中接受了索拉非尼,lenvatinib或两者。

中位年龄为54岁(范围为20至88);52%是男性;白人占74%,西班牙裔/拉丁美洲裔占11%,亚洲裔占7.4%,黑人占3.7%。ECOG绩效状态为0-1(89%)或2(11%)。所有(100%)患者均患有转移性疾病,其原发性肿瘤组织学包括甲状腺乳头状癌(78%),低分化甲状腺癌(11%),间变性甲状腺癌(7%)和Hurthle细胞甲状腺癌(4%)。患者接受了3种既往治疗的中位数(范围1至7)。在使用NGS肿瘤样品的患者中,有93%的患者检测到RET融合阳性,在使用血液样品的患者中,检测到7%。

表13总结了RET融合阳性甲状腺癌的疗效结果。

Table 13 : Efficacy Results in LIBRETTO-001(RET Fusion-Positive Thyroid Cancer)

  RETEVMO先前接受过治疗
n = 19
初次RETEVMO全身疗法
n = 8
整体反应195CI 79%(54%,94 100%(63%,100
完全反应 5.3 12.5
部分反应 74 88
反应时间
月份中位数(95CI 18.47.6NE NENENE
≥6个月的百分2 87 75
1BICR评估的总体总应答率。
2根据观察到的反应持续时间
NE = not estimable



用药指南

患者信

RETEVMO™
(reh- TEHV -moh)
(selpercatinib)胶囊

什么是RETEVMO?

RETEVMO是一种处方药,用于治疗由以下方面的异常RET基因引起的某些癌症:

·        成人非小细胞肺癌(NSCLC)已经扩散。

·        年龄在12岁及以上的成人甲状腺髓样癌(MTC)或已扩散的MTC的成年人和儿童,需要通过口服或注射药物(全身疗法)。

·        年龄在12岁及以上的晚期甲状腺癌或已扩散的甲状腺癌的成人和儿童,需要通过口服或注射(全身疗法)进行药物治疗,并且接受了放射性碘治疗,但这种碘没有作用或不再起作用。

您的医疗保健提供者将执行测试,以确保RETEVMO适合您。目前尚不清楚RETEVMO在12岁以下的儿童中是否安全有效。

服用RETEVMO之前,请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况,包括是否:

·        有肝脏问题

·        有高血压

·        患有心脏疾病,包括称为QT延长的疾病

·        有出血问题

·        计划进行手术。您应该在计划的手术前至少7天停止服用RETEVMO。请参阅“RETEVMO可能有哪些副作用?”。

·        正在怀孕或打算怀孕。RETEVMO可能会伤害未出生的婴儿。RETEVMO治疗期间不应怀孕。

o   如果您能够怀孕,您的医疗保健提供者将在您开始使用RETEVMO治疗之前进行一次怀孕测试。

o   能够怀孕的女性应在治疗期间以及最终剂量的RETEVMO后至少1周内使用有效的节育(避孕)方法。与您的医疗保健提供者讨论可能适合您的节育方法。

o   如果您怀孕或认为您在使用RETEVMO治疗期间可能怀孕,请立即告知您的医疗保健提供者。

o   男性和女性伴侣能够怀孕的男性,应在RETEVMO治疗期间以及在RETEVMO最终剂量后至少1周内使用有效的节育措施。

·        正在母乳喂养或计划母乳喂养。不知道RETEVMO是否会进入母乳。RETEVMO治疗期间以及最后一次给药后1周内请勿母乳喂养。

告诉您的医疗保健提供者您所服用的所有药物,包括处方药和非处方药,维生素和草药补品。某些其他药物可能会影响RETEVMO的工作方式。

您应避免服用圣约翰草,质子泵抑制剂(PPI,例如右兰索拉唑,埃索美拉唑,兰索拉唑,奥美拉唑,pan托拉唑钠,雷贝拉唑),H2阻滞剂(例如法莫替丁,尼扎替丁和西咪替丁),以及含有RETEVMO治疗期间的铝,镁,钙,西甲硅油或缓冲药物。如果您不能避免服用PPI,H2阻滞剂或抗酸剂,请参阅“我应该如何服用RETEVMO?” 有关如何与这些药物一起服用RETEVMO的更多信息。知道你吃的药。保留一份清单,以在您购买新药时向您的医疗保健提供者和药剂师显示。

我应该如何服用RETEVMO?

·        完全按照医护人员的指示服用RETEVMO。

·        如果您有副作用,您的医疗保健提供者可能会停止治疗或更改您的RETEVMO剂量。除非您的医疗保健提供者告诉您,否则请勿更改剂量或停止服用RETEVMO。

·        RETEVMO口服,通常每天吃2次,有或没有食物。

·        如果服用质子泵抑制剂(PPI,例如右兰索拉唑,埃索美拉唑,兰索拉唑,奥美拉唑,pan托拉唑钠和雷贝拉唑),请与食物一起服用RETEVMO。

·        RETEVMO剂量应间隔12小时。

·        如果您服用的抗酸剂含有铝,镁,钙,二甲基硅油或缓冲药物,则在服用抗酸剂的2小时之前或之后2小时服用RETEVMO。

·        如果您服用H2阻滞剂(例如法莫替丁,尼扎替丁和西咪替丁),请在服用H2阻滞剂之前2小时或之后10小时服用RETEVMO。

·        整个吞咽RETEVMO胶囊。不要咀嚼或压碎胶囊。

·        如果服用RETEVMO后呕吐,请勿再服用。在您预定的时间服用下一剂RETEVMO。

·        不要错过RETEVMO的剂量,除非您下一次计划的剂量超过6小时。

·        如果您服用过多的RETEVMO,请致电您的医疗保健提供者或立即去最近的医院急诊室。

RETEVMO可能有哪些副作用?

RETEVMO可能会导致严重的副作用,包括:

·        肝脏问题。RETEVMO常见于肝脏问题(肝酶增加),有时可能很严重。您的医疗保健提供者将在使用RETEVMO治疗之前和期间进行血液检查,以检查是否有肝脏问题。如果在治疗期间出现以下肝脏问题的任何症状,请立即告诉您的医疗保健提供者:

o   皮肤或眼白变黄(黄疸)

o    食欲不振

o    恶心或呕吐

o   深色的“茶色”尿液或胃区域右上方疼痛

o    睡意

o    出血或瘀伤

如果您因RETEVMO出现肝脏问题,您的医疗保健提供者可能会暂时停止治疗,降低您的剂量或永久停止RETEVMO

·        高血压(高血压)。高血压在RETEVMO中很常见,有时可能很严重。在使用RETEVMO治疗期间,您应该定期检查血压。如果您出现以下任何症状,请告知您的医疗保健提供者:

o    混乱

o    头晕

o    头疼

o    胸痛

o    气促

·        可能会发生心律变化(QT延长)并且可能很严重。RETEVMO可能会导致非常缓慢,非常快或不规则的心跳。如果您出现以下任何症状,请立即告诉您的医疗保健提供者:

o    意识丧失

o    dizziness

o    晕倒

o   心脏跳动方式的改变(心pal)

·        出血问题。RETEVMO可能导致严重的出血并可能导致死亡。告诉您的医疗服务提供者在RETEVMO治疗期间是否有出血迹象,包括:

o   呕血或呕吐物看起来像咖啡渣

o    异常阴道出血

o    鼻子经常流血

o    粉红色或棕色尿液

o    睡意或困倦被唤醒

o   红色或黑色(看起来像焦油)凳子

o    混乱

o    咳血或血块

o    头痛

o    皮肤异常出血或淤青

o    言语改变

o    月经出血多于正常人

·        过敏反应。RETEVMO可能引起发烧,皮疹,肌肉或关节痛,尤其是在治疗的第一个月。告诉您的医疗保健提供者您是否有任何这些症状。您的医疗保健提供者可能会暂时停止治疗或降低您的RETEVMO剂量。

·        伤口愈合问题的风险。RETEVMO治疗期间伤口可能无法正常愈合。告诉您的医疗服务提供者您是否打算在RETEVMO治疗之前或期间进行任何手术。

o   您应该在计划的手术前至少7天停止服用RETEVMO。

o   您的医疗保健提供者应该告诉您何时可以在手术后再次开始使用RETEVMO。

RETEVMO最常见的副作用包括:

·        increased levels of liver enzymes

·        血糖水平升高

·        白细胞数量减少

·        血液中的蛋白质水平降低(白蛋白)

·        血液中钙水平降低

·        口干

·        腹泻

·        肌酐升高(肾功能检查)

·        高血压

·        疲倦

·        手臂,腿,手和脚肿胀(周围水肿)

·        血小板数减少

·        胆固醇水平升高

·        皮疹

·        血液中盐(钠)水平降低

·        便秘

RETEVMO可能会影响男性和女性的生育能力,这可能会影响您生育孩子的能力。如果您担心此问题,请与您的医疗保健提供者联系。

这些并不是RETEVMO可能所有的副作用。

Call your doctor for medical advice aboutside effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088.

我应该如何存储RETEVMO?

·        将RETEVMO胶囊存放在68°F至77°F(20°C至25°C)之间的室温下。

请将RETEVMO和所有药物放在儿童接触不到的地方。

有关安全有效使用RETEVMO的一般信息。

有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。请勿在没有规定的条件下使用RETEVMO。即使他人有与您相同的症状,也不要将RETEVMO给予他人。可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询有关为卫生专业人员编写的有关RETEVMO的更多信息。

RETEVMO中有哪些成分?

有效成分: selpercatinib

非活性成分:微晶纤维素,胶体二氧化硅

胶囊:明胶,二氧化钛和食用墨水

 


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