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Polivy(polatuzumab vedotin-piiq)FDA官方说明书

这些重点内容不包括安全有效地使用POLIVY所需的所有信息。请参阅有关POLIVY的完整处方信息。

注射用POLIVY™polatuzumabvedotin-piiq),用于静脉内使用
美国最初批准:2019

适应症和用途

POLIVYCD79b定向的抗体-药物偶联物,与苯达莫司汀和利妥昔单抗产品联合使用,用于治疗至少两次以上的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(未另作说明)的成年患者。(1

根据完整的响应率,对此指示获得了加速批准。继续批准该适应症可能要取决于验证试验中对临床益处的验证和描述

剂量和给药

·        POLIVY的推荐剂量为每2190分钟静脉输注,与苯达莫司汀和利妥昔单抗产品合用6次,每次1.8 mg / kg,共6个周期。如果先前的输液是可以忍受的,则可以在30分钟内进行后续输液。2

·        POLIVY之前应先用抗组胺药和退热药治疗。2

·        有关准备和管理的说明,请参见完整处方信息2.4

剂量形式和强度

注射用:单剂小瓶中140 mg冻干粉形式的polatuzumab vedotin-piiq。(3

禁忌症

没有。(4

警告和注意事项

·        周围神经病变:监测患者的周围神经病变,并相应地调整或中断剂量。5.1

·        输注相关反应:服用抗组胺药和退热药的药物。输液期间应密切监视患者。中断或中止输注以进行反应。5.2

·        骨髓抑制:监测全血细胞计数。使用剂量延迟或减少以及生长因子支持进行管理。监视感染迹象。(5.3

·        严重的机会感染:密切监视患者的细菌,真菌或病毒感染迹象。5.4

·        进行性多灶性白质脑病(PML):监测患者是否存在提示PML的新的或恶化的神经,认知或行为变化。5.5

·        肿瘤溶解综合症:密切监视肿瘤负荷高或增生迅速的患者。5.6

·        肝毒性:监测肝酶和胆红素。5.7

·        胚胎-胎儿毒性:可引起胎儿伤害。劝告女性对胎儿有潜在危险的生殖潜力,并在治疗过程中和最后一次服药后3个月内使用有效的避孕方法。5.8

不良反应

最常见的不良反应(≥20%)包括中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,周围神经病,疲劳,腹泻,发热,食欲下降和肺炎。(6.1



要报告可疑的不良反应,请致电1-888-835-2555Genentech联系,或致电1-800-FDA-1088FDA联系或访问www.fda.gov/medwatch

药物相互作用

与强效CYP3A抑制剂或诱导剂同时使用可能会影响未结合的单甲基auristatin EMMAE)的暴露。(7.1

在特定人口中使用

·        肝功能不全有可能增加对MMAE的暴露。监视患者的不良反应。(8.6

·        哺乳期:建议不要母乳喂养。8.2

有关患者咨询的信息,请参见17

完整的处方信息:目*

1适应症和用途

2剂量和给药

2.1推荐剂量

2.2不良反应的处理

2.3建议的预防药物

2.4准备和管理说明

3剂型和强度

4禁忌症

5警告和注意事项

5.1周围神经病变

5.2输注相关反应

5.3骨髓抑制

5.4严重和机会性感染

5.5进行性多灶性白质脑病(PML

5.6肿瘤溶解综合征

5.7肝毒性

5.8胚胎-胎儿毒性

6不良反应

6.1临床试验经验

6.2免疫原性

7药物相互作用

7.1其他药物对POLIVY的影响

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

8.2哺乳

8.3生殖潜力的雌雄

8.4小儿使用

8.5老年用途

8.6肝功能不全

11说明

12临床药理学

12.1行动机制

12.2药效学

12.3药代动力学

13毒理学

13.1致癌,诱变,生育力受损

14临床研究

14.1复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤

15参考

16供应/存储和处理方式

16.1供应方式

16.2储存和处理

17患者咨询信息



·        1适应症和用途

POLIVY联合苯达莫司汀和利妥昔单抗产品可用于至少两次先前的治疗,用于治疗成年复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的成年患者

基于完全缓解率,该适应症获得了加速批准[参见临床研究(14.1 ]。继续批准该适应症可能要取决于验证试验中对临床益处的验证和描述

 

·        2剂量和给药

2.1推荐剂量

POLIVY的推荐剂量为每21天静脉输注1.8 mg / kg,与苯达莫司汀和利妥昔单抗产品合用6个周期。在每个周期的第1天以任何顺序管理POLIVY,苯达莫司汀和利妥昔单抗产品。当与POLIVY和利妥昔单抗产品一起给药时,苯达莫司汀的推荐剂量在第1天和第2天为90 mg / m 2 /天。在每个周期的第1天静脉注射利妥昔单抗产品的推荐剂量为375 mg / m 2

如果尚未进行药物治疗,请在POLIVY前至少30分钟服用抗组胺药和退热药。在90分钟内施用POLIVY的初始剂量。在输注期间以及完成初始剂量后至少90分钟内监视患者与输注相关的反应。如果先前的输液耐受性良好,则可以在30分钟内输注后续剂量的POLIVY,并应在输液期间以及输液完成后至少30分钟内对患者进行监测

如果错过了计划的POLIVY剂量,请尽快给药。调整给药时间表以维持两次给药之间的21天间隔

2.2不良反应的处理

1提供了周围神经病变,输注相关反应和骨髓抑制的治疗指南。

事件 剂量修
2-3
周围神经病
保持POLIVY剂量直至达到1级或更低。
如果在第14天或之前恢复到1级或更低,则永久减少剂量1.4 mg / kg,在下一个周期重新开始POLIVY
如果先前的剂量已降低至1.4 mg / kg,请停止POLIVY
如果在第14天或之前未恢复到1级或更低级别,请停止POLIVY
4
周围神经病
终止政策
1-3
输注相关反
中断POLIVY输注并给予支持治疗。
对于3级气喘,支气管痉挛或全身性荨麻疹,应永久停用POLIVY
对于复发的2级喘息或荨麻疹,或任何3级症状的复发,请永久停用POLIVY
否则,在症状完全缓解后,可以以中断前达到的速度的50%重新开始输液。在没有输液相关症状的情况下,输液速率可以每30分钟以50 mg /小时的增量递增。
对于下一个周期,请在90分钟内注入POLIVY。如果没有发生与输注相关的反应,则可以在30分钟内进行后续输注。管理所有周期的用药
4
输注相关反
立即停止POLIVY输液。
给予支持治疗。
永久停止POLIVY
3-4级中性粒细胞减少 保持所有处理,直到ANC恢复到大于1000 /微升。
如果ANC在第7天或之前恢复到大于1000 /微升,请恢复所有治疗,而无需减少任何剂量。如果先前未提供,则考虑对随后的周期预防粒细胞集落刺激因子。
如果ANC在第7天后恢复到大于1000 /微升 ·         重新开始所有治疗。如果先前未提供,则考虑对随后的周期预防粒细胞集落刺激因子。如果给予预防,请考虑降低苯达莫司汀的剂量 ·         如果已经降低苯达莫司汀的剂量,请考虑将POLIVY的剂量降低至1.4 mg / kg
3-4级血小板减少 保持所有治疗,直到血小板恢复至75,000 /微升以上。
如果在第7天或之前血小板恢复到大于75,000 /微升,请恢复所有治疗,而无需减少任何剂量。
如果在第7天后血小板恢复到大于75,000 /微升 ·         重新开始所有治疗,并减少苯达莫司汀的剂量 ·         如果已经降低苯达莫司汀的剂量,请考虑将POLIVY的剂量降低至1.4 mg / kg

*任何周期第1天的严重性

如果主要原因是由于淋巴瘤,则可能不需要延迟剂量或减少剂量

2.3建议的预防药物

如果尚未对利妥昔单抗产品进行药物治疗,则应在POLIVY前至少3060分钟施用抗组胺药和退热药,以进行潜在的输注相关反应[请参阅警告和注意事项(5.2 ]

辖用于预防肺囊虫肺炎和疱疹病毒与整个治疗POLIVY

考虑中性粒细胞减少症的预防性粒细胞集落刺激因子给药[警告和注意事项(5.3 ]

对增加肿瘤溶解综合征风险的患者进行肿瘤溶解综合征的预防[警告和注意事项(5.6 ]

2.4准备和管理说明

静脉输注前,复溶并进一步稀释POLIVY

POLIVY是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。1

只要溶液和容器允许,在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色

o    稀释前立即复溶

o   全剂量可能需要一个以上的小瓶。计算所需剂量,重新配制的POLIVY溶液的总体积以及所需的POLIVY小瓶数量

o    通过使用无菌注射器将7.2 mL无菌注射用水(USP)缓慢注入每瓶140 mg POLIVY小瓶,将其流直接吹向小瓶内壁,以得到浓度为20 mg / mLpolatuzumabvedotin-piiq

o    轻轻旋转小瓶,直到完全溶解。不要摇晃

o    检查重新配制的溶液是否变色和颗粒物。复溶后的溶液应为无色至浅棕色,透明至微乳白色,无可见颗粒。如果重新配制的溶液变色,浑浊或含有可见的颗粒,请勿使用。请勿冻结或暴露在直射的阳光下

o   如有需要,将未使用的,经重构的POLIVY溶液在2°C8°C36°F46°F)冷藏的温度下或在室温(9°C25°C47°F77°C)下储存最多48小时F)稀释前最多8小时。当稀释前的累积储存时间超过48小时时,丢弃小瓶

o    在静脉输液袋中将polatuzumab vedotin-piiq稀释至终浓度0.72–2.7 mg / mL,最小输注体积为50 mL,其中包含0.9%氯化钠注射液,USP0.45%氯化钠注射液,USP5%葡萄糖注射液,USP

o   根据所需剂量确定所需的20 mg / mL复溶溶液的体积

o   使用无菌注射器从POLIVY小瓶中取出所需体积的复原溶液,并稀释到静脉输液袋中。丢弃小瓶中任何未使用的部分

o    缓慢颠倒静脉袋,轻轻混合。不要摇晃

o   检查静脉输液袋中是否有颗粒,如果存在,则丢弃

o   如果不立即使用,请按照2规定储存稀释的POLIVY溶液。如果存储时间超过这些限制,则丢弃。不要冻结或暴露在直射的阳光下

2稀释的POLIVY溶液的储存条

稀释剂用于配制输液溶液 稀释的POLIVY溶液储存条件*
美国药典0.9%氯化钠注射液 2°C8°C36°F46°F)下长达24小时,或在室温下(925°C4777°F)长达4
美国药典0.45%氯化钠注射液 2°C8°C36°F46°F)下长达18小时或在室温下(925°C4777°F)长达4
USP 5%葡萄糖注射液 2°C8°C36°F46°F)下长达36小时,或在室温下(925°C4777°F)长达6

*为确保产品的稳定性,请勿超过指定的存储期限

o   9°C25°C下将运输限制为30分钟,在2°C8°C下限制运输12小时(请参阅以下说明)。稀释产品的总存储量加上运输时间不应超过2指定的存储时间

o   搅拌压力会导致聚集。在制备和运输到给药部位期间,限制稀释产品的搅动。不要通过自动系统(例如,气动管或自动推车)运输稀释后的产品。如果准备好的溶液将被运输到其他设施,请从输液袋中除去空气以防止聚集。如果除去空气,则需要一个带有排气钉的输液器,以确保输液过程中的准确剂量

o   POLIVY和静脉输液袋之间没有发现与聚氯乙烯(PVC)或聚烯烃(PO)的接触材料如聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)的不相容性。没有发现与输注套件或输注助剂与产品接触材料PVCPE,聚氨酯(PU),聚丁二烯(PBD),丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS),聚碳酸酯(PC),聚醚氨酯(PEU),氟化乙烯的不相容性丙烯(FEP)或聚四氟乙烯(PTFE),或带有由聚醚砜(PES)或聚砜(PSU)组成的滤膜

给药

o   仅将POLIVY静脉注射

o   POLIVY必须使用配有无菌,无热原,低蛋白结合的在线或附加过滤器(孔径为0.20.22微米)的专用输液管和导管进行给药

o   请勿将POLIVY与其他药物混合或与其他药物一起输注

 

·        3剂型和强度

注射用:140 mg泊洛妥珠单抗蛋白点肽,白色至灰白色冻干粉末,装在单剂量小瓶中,用于复溶和进一步稀释

·        4禁忌症

没有

·        5警告和注意事项

5.1周围神经病变

POLIVY可引起周围神经病变,包括严重的情况。周围神经病变最早出现在治疗的第一个周期,并且是累积效应[不良反应(6.1 ]POLIVY可能加剧先前存在的周围神经病变

在研究GO29365中,在173例接受POLIVY治疗的患者中,有40%报告了新的或恶化的周围神经病变,中位发病时间为2.1个月。周围神经病变为26%的患者为1级,12%的患者为2级,2.3%的患者为3级。周围神经病变导致治疗患者的POLIVY剂量减少2.9%,延迟剂量为1.2%,永久停药2.9%。中位数1个月后,有65%的患者报告了周围神经病变的改善或消退,而48%的患者报告了完全消退

周围神经病变主要是感觉上的。然而,运动和感觉运动性周围神经病变也会发生。监测周围神经病变的症状,例如感觉不足,感觉亢进,感觉异常,感觉异常,神经性疼痛,灼热感,无力或步态障碍。出现新的或恶化的周围神经病的患者可能需要延迟,降低剂量或停用POLIVY [参见剂量和给药方法(2.2 ]

5.2输注相关反应

POLIVY可能引起与输液相关的反应,包括严重的情况。在接受POLIVY24小时内出现了与输注相关的反应延迟。在进行处方前,研究GO29365中有7%(12/173)的患者报告了POLIVY给药后的输注相关反应。反应为67%的1级,25%的2级和8%的3级。症状包括发烧,发冷,潮红,呼吸困难,低血压和荨麻疹

在服用POLIVY之前先服用抗组胺药和退烧药,并在整个输注过程中密切监测患者。如果发生与输液有关的反应,请中断输液并进行适当的医疗管理[请参阅剂量和给药方法(2.2 ]

5.3骨髓抑制

POLIVY治疗可引起严重或严重的骨髓抑制,包括中性粒细胞减少,血小板减少和贫血。在接受POLIVY + BR治疗的患者中(n = 45),有42%接受了粒细胞集落刺激因子的初步预防。3级或更高的血液学不良反应包括中性粒细胞减少症(42%),血小板减少症(40%),贫血(24%),淋巴细胞减少症(13%)和高热性中性粒细胞减少症(11%)[请参阅不良反应(6.1 ]4级血液学不良反应包括中性粒细胞减少症(24%),血小板减少症(16%),淋巴细胞减少症(9%)和发热性中性粒细胞减少症(4.4%)。Cytopenias是停药的最常见原因(占所有患者的18%)

在整个治疗过程中监测全血细胞计数。Cytopenias可能需要延迟,降低剂量或停用POLIVY [请参阅剂量和用法(2.2 ]。考虑预防性粒细胞集落刺激因子的管理

5.4严重和机会性感染

接受POLIVY治疗的患者已发生致命和/或严重的感染,包括机会感染,如败血症,肺炎(包括肺炎杆状和其他真菌性肺炎),疱疹病毒感染和巨细胞病毒感染[不良反应(6.1 ]

在接受POLIVY治疗的患者中,有32%(55/173)发生3级或更高级别的感染。上次治疗后90天内,有2.9%的患者报告了与感染相关的死亡

治疗期间应密切监测患者是否有感染迹象。预防大肠杆状肺炎性肺炎和疱疹病毒

5.5进行性多灶性白质脑病(PML)

已报道用POLIVY治疗后PML0.6%,1/173)。监视新的或恶化的神经,认知或行为变化。如果怀疑患有PML,则应进行POLIVY和任何伴随的化疗,如果确诊,则应永久终止治疗

5.6肿瘤溶解综合征

POLIVY可能引起肿瘤溶解综合征。具有高肿瘤负荷和快速增生性肿瘤的患者可能处于增加的肿瘤溶解综合征风险中。密切监视并采取适当措施,包括预防肿瘤溶解综合征

5.7肝毒性

POLIVY治疗的患者发生了与肝细胞损伤相一致的严重肝毒性病例,包括转氨酶和/或胆红素升高

在研究GO29365中的POLIVY接受者中(n = 173),3级和4级转氨酶升高分别达到1.9%和1.9%。实验室值表明药物引起的肝损伤(ALTAST大于正常[ULN]上限的3倍,总胆红素大于ULN2倍)发生在2.3%的患者中

先前存在的肝脏疾病,基线肝酶升高和同时用药可能会增加肝毒性的风险。监测肝酶和胆红素水平

5.8胚胎-胎儿毒性

根据作用机理和动物研究的结果,POLIVY对孕妇给药可引起胎儿伤害。给予老鼠的POLIVYMMAE小分子成分,在低于推荐剂量的临床暴露量下会导致不良的发育结果,包括胚胎胎儿死亡率和结构异常

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在POLIVY治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内使用有效的避孕方法。建议男性患者繁殖潜力与POLIVY治疗期间使用有效避孕的女性伴侣和最后一次给药后至少5个月[参见特殊人群中使用(8.18.3 临床药理学(12.1 ]

·        6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应

o   周围神经病变[请参阅警告和注意事项(5.1 ]

o   输注相关反应[请参阅警告和注意事项(5.2 ]

o   骨髓抑制[请参阅警告和注意事项(5.3 ]

o   严重的机会感染[请参阅警告和注意事项(5.4 ]

o   进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项(5.5 ]

o   肿瘤溶解综合症[请参阅警告和注意事项(5.6 ]

o   肝毒性[参见警告和注意事项(5.7 ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率直接进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率

本节中描述的数据反映了研究GO29365中对POLIVY的暴露,这项研究是针对成年复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的多中心临床试验[请参阅临床研究(14 ]。在患有复发性或难治性DLBCL的患者中,该试验包括POLIVY联合苯达莫司汀和利妥昔单抗产品(BR)(n = 6)的单臂安全性评估,然后对POLIVY联合BRVS进行开放标签随机对照单独进行BR治疗(每组n = 39

在用抗组胺药和解热药进行处方前,在第1周期的第2天和第2-6周期的第1天通过静脉输注POLIVY 1.8 mg / kg,周期为21天。在第1周期的第2天和第3天以及第2-6周期的第1天和第2天,静脉内施用苯达莫司汀90 mg / m 2。在每个周期的第1天静脉注射375 mg / m 2的利妥昔单抗产品。粒细胞集落刺激因子的主要预防是可选的,并向42%的POLIVYBR患者接受

在接受POLIVY治疗的患者中(n = 45),中位年龄为67岁(范围33-86),其中5865岁,男性为69%,白人为69%,东部合作肿瘤小组为87 ECOG)性能状态为01。该试验要求中性粒细胞绝对计数1500/ µL,血小板计数75/ µL,肌酐清除率(CLcr40mL / min,肝转氨酶ULN2.5倍,胆红素<除非异常是基础疾病引起的异常,否则是正常上限的1.5倍。排除患有2级或更高水平的周围神经病或先前进行过同种异体造血干细胞移植(HSCT)的患者

接受POLIVYBR治疗的患者中位数为5个周期,其中49%的患者接受6个周期。单独接受BR治疗的患者接受了3个周期的中位数,其中23%接受了6个周期

在上次治疗的90天内,有7%的POLIVYBR的接受者发生了致命的不良反应。严重的不良反应发生率为64%,大多数是感染引起的。≥5%的POLIVYBR患者中的严重不良反应包括肺炎(16%),高热性中性粒细胞减少症(11%),发热(9%)和败血症(7%)

POLIVYBR的接受者中,不良反应导致剂量降低18%,剂量中断51%和永久终止所有治疗31%。导致治疗中断的最常见不良反应是血小板减少和/或中性粒细胞减少

3总结了常见的不良反应。在POLIVYBR的接受者中,20%的患者的不良反应包括中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,周围神经病变,疲劳,腹泻,发热,食欲下降和肺炎

 

3 POLIVYPlus BendamustineRituximab产品组中超过10%的复发性或难治性DLBCL患者发生不良反应,≥5%发生

身体系统的不良反应 POLIVY+ BR
n = 45
BR
n = 39
所有级
3级或更高,
所有级,
3级或更高,
血液和淋巴系统疾病
  中性粒细胞减少症 49 42 44 36
  血小板减少症 49 40 33 26
  贫血 47 24 28 18
  淋巴细胞减少 13 13 8 8
神经系统疾病
  周围神经病变 40 0 8 0
  头晕 13 0 8 0
胃肠道疾病
  腹泻 38 4.4 28 5
  呕吐 18 2.2 13 0
一般性疾病
  输液相关反应 18 2.2 8 0
  发热 33 2.2 23 0
  食欲下降 27 2.2 21 0
传染病
  肺炎 22 16 * 15 2.6 
  上呼吸道感染 13 0 8 0
调查
  重量减轻 16 2.2 8 2.6
代谢与营养失调
  低钾血症 16 9 10 2.6
  低白蛋白血症 13 2.2 8 0
  低钙血症 11 2.2 5 0
该表包括分组术语和未分组术语的组合。使用NCI CTCAE版本4对事件进行分级
*包括2个致命事件 包括1个致命事件

 

 

POLIVYBR接受者的其他临床相关不良反应(<10%或差异<5%)包括

o   血液和淋巴系统疾病:全血细胞减少症(7

o   肌肉骨骼疾病:关节痛(7

o   调查:低磷血症(9%),转氨酶升高(7%),脂肪酶升高(7

o   呼吸系统疾病:肺炎(4.4

4总结了某些治疗中出现的实验室异常情况。在POLIVY + BR的接受者中,> 20%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少,白细胞减少或血小板减少,> 10%的患者出现4级中性粒细胞减少(13%)或4级血小板减少(11%)

 

4复发或难治性DLBCLPOLIVY PlusBendamustineRituximab产品组中≥5%的患者基线基线恶化的某些实验室异常

实验室参数* POLIVY+ BR
n = 45
BR
n = 39
所有
(%
3-4级,
(%

(%
3-4级,
(%
血液学
  淋巴细胞减少 87 87 90 82
  中性粒细胞计数下降 78 61 56 33
  血红蛋白减少 78 18 62 10
  血小板数减少 76 31 64 26
化学
  肌酐增加 87 4.4 77 5
  钙减少 44 9 26 0
  SGPT / ALT增加 38 0 8 2.6
  SGOT / AST增加 36 0 26 2.6
  脂肪酶增加 36 9 13 5
  磷减少 33 7 28 8
  淀粉酶增加 24 0 18 2.6
  钾减少 24 11 28 5

*包括实验室异常,这些异常是新的或等级恶化,或者由于基线未知而恶化

 

在研究GO29365中,还对173例接受POLIVY,苯达莫司汀和利妥昔单抗产品或奥比妥珠单抗治疗的复发或难治性淋巴瘤成年患者的安全性进行了评估,其中包括上述45DLBCL患者。在扩大的安全人群中,中位年龄为66岁(2786岁),男性为57%,ECOG表现为0-1,有91%,基线时有周围神经病史

在最后一次治疗后90天内,4.6%的POLIVY接受者发生了致命的不良反应,其中感染是主要原因。严重的不良反应发生在60%,大多数是由于感染引起的

5总结了扩大后的安全人群中最常见的不良反应。总体安全性与上述相似。≥20%的患者不良反应为腹泻,中性粒细胞减少,周围神经病,疲劳,血小板减少,发热,食欲下降,贫血和呕吐。超过10%的患者与感染相关的不良反应包括上呼吸道感染,发热性中性粒细胞减少,肺炎和疱疹病毒感染

 

5复发或难治性淋巴瘤的POLIVY和化学免疫疗法的接受者中最常见的不良反应(≥20≥3级或≥53级或更高)

身体系统的不良反应 POLIVY + Bendamustine + Rituximab产品或Obinutuzumab
n = 173
所有级
3级或更高,
血液和淋巴系统疾病
  中性粒细胞减少症 44 39
  血小板减少症 31 23
  贫血 28 14
  发热性中性粒细胞减少* 13 13
  白细胞减少症 13 8
  淋巴细胞减少 12 12
神经系统疾病
  周围神经病变 40 2.3
胃肠道疾病
  腹泻 45 8
  呕吐 27 2.9
一般性疾病
  疲劳 40 5
  发热 30 2.9
  食欲下降 29 1.7
传染病
  肺炎 13 10 
  败血症 6
代谢与营养失调
  低钾血症 18 6
该表包括分组术语和未分组术语的组合。
*46%的患者接受了粒细胞集落刺激因子的初步预防 包括5个致命事件 包括4个致命事件

 

其他与临床相关的不良反应(<20%,任何等级)包括

o   一般疾病:与输液有关的反应(7

o   感染:上呼吸道感染(16%),下呼吸道感染(10%),疱疹病毒感染(12%),巨细胞病毒感染(1.2

o   呼吸道:呼吸困难(19%),肺炎(1.7

o   神经系统疾病:头晕(10

o   研究:体重减轻(10%),转氨酶升高(8%),脂肪酶增加(3.5

o   肌肉骨骼疾病:关节痛(7

o    眼疾:视力模糊(1.2

6.2免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样,具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外,在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受到几个因素的影响,包括测定方法,样品处理,样品收集的时间,伴随用药和基础疾病。由于这些原因,在以下描述的研究中将抗Polatuzumab vedotin-piiq的抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导

在研究GO29365的所有研究中,有8/1346%)患者在一个或多个基线后时间点测试了抗polatuzumab vedotin-piiq抗体阳性。在整个临床试验中,有14/5362.6%)名可评估POLIVY治疗的患者在基线后一个或多个时间点检测此类抗体阳性。由于抗Polatuzumabvedotin-piiq抗体的患者人数有限,因此无法得出有关免疫原性对疗效或安全性的潜在影响的结论

 

·        7药物相互作用

7.1其他药物对POLIVY的影响

CYP3A强抑制

与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能会增加未结合的MMAE AUC [临床药理学(12.3 ],可能会增加POLIVY毒性。监视患者的毒性迹象

CYP3A诱导

与强效CYP3A4诱导剂同时使用可能会降低未结合的MMAE AUC [临床药理学(12.3 ]

 

·        8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘

根据动物研究的发现及其作用机理[参见临床药理学(12.1 ]POLIVY可引起胎儿伤害。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中,在器官发生期间以低于临床暴露量的推荐剂量1.8 mg / kg POLIVY的剂量向怀孕大鼠施用POLIVY的小分子成分MMAE,每21天给予一次,导致胎儿胚胎死亡和结构异常(见数据。告知孕妇胎儿的潜在危险

对于指定人群,主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷,流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,在临床公认的怀孕中,主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为24%和1520

动物资

尚未使用polatuzumab vedotin-piiq进行动物胚胎-胎儿发育研究。在怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中,在妊娠第6天和第13天,静脉内注射MMAEPOLIVY的小分子成分)两次静脉内剂量可导致胚胎-胎儿死亡和结构异常,包括舌头突出,四肢旋转不正,胃痉挛,与对照组相比,吞咽力和吞咽困难的剂量为0.2 mg / kg(推荐剂量下,曲线下面积[AUC]约为人的0.5倍)

8.2哺乳

风险摘

目前尚无有关人乳中存在polatuzumab vedotin-piiq,对母乳喂养的孩子的影响或产奶量的信息。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应,因此建议女性在POLIVY治疗期间以及最后一次给药后至少2个月不要母乳喂养

8.3生殖潜力的雌雄

在开始进行POLIVY之前,验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况[请参见在特定人群中使用(8.1 ]

向孕妇服用时,POLIVY可能会导致胚胎-胎儿的伤害[在特定人群中使用(8.1 ]。劝告有生殖潜力的女性在POLIVY治疗期间和最终剂量后3个月内使用有效的避孕方法[非临床毒理学(13.1 ]

根据遗传毒性结果,建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在POLIVY治疗期间以及最终剂量后至少5个月内使用有效的避孕药[非临床毒性(13.1 ]

不孕

根据动物研究的结果,POLIVY可能会损害男性的生育能力。这种作用的可逆性是未知的[参见非临床毒理学(13.1 ]

8.4小儿使用

尚未在儿科患者中确立POLIVY的安全性和有效性

8.5老年用途

在研究GO29365中的173例接受POLIVY治疗的患者中,有95例(55%)年龄65岁。≥65岁的患者发生严重不良反应的人数(64%)比<65岁的患者(53%)高。POLIVY的临床研究未包括足够多的65岁以上的患者来确定他们是否与年轻患者有所不同

8.6肝功能不全

对于中度或重度肝功能不全(胆红素大于1.5×ULN)的患者,避免使用POLIVY。中度或重度肝功能不全的患者可能会增加对MMAE的暴露,这可能会增加不良反应的风险。对于中度或重度肝功能不全的患者,尚未研究POLIVY [参见临床药理学(12.3警告和注意事项(5.7 ]

当对轻度肝功能不全(胆红素大于ULN小于或等于1.5×ULNAST大于ULN)的患者给予POLIVY时,无需调整起始剂量

 

·        11说明

Polatuzumabvedotin-piiqCD79b定向的抗体-药物偶联物(ADC),由三个部分组成:1)对人CD79b特异的人源化免疫球蛋白G1IgG1)单克隆抗体;2)小分子抗有丝分裂剂MMAE3)蛋白酶可切割的接头马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB),其将MMAE共价附于泊洛妥珠单抗。

Polatuzumab vedotin-piiq的分子量约为150 kDa。平均3.5MMAE分子附着在每个抗体分子上。Polatuzumab vedotin-piiq是通过抗体和小分子成分的化学结合而产生的。该抗体是由哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞产生的,而小分子成分是通过化学合成产生的。

注射用POLIVYpolatuzumab vedotin-piiq)为无菌,白色至灰白色,无防腐剂的冻干粉末,其外观呈饼状,用于重组和稀释后进行静脉输注。用7.2 mL无菌注射用水(USP)复溶后,最终浓度为20 mg / mLpH约为5.3。每个单剂量小瓶可递送140 mg泊妥珠单抗vedotin-piiq,聚山梨酯208.4 mg),氢氧化钠(3.80 mg),琥珀酸(8.27 mg)和蔗糖(288 mg)。

POLIVY样品瓶塞不是用天然橡胶胶乳制成的。

 

·        12临床药理学

12.1行动机制

Polatuzumabvedotin-piiqCD79b定向的抗体-药物偶联物,具有抗分裂B细胞的活性。小分子MMAE是通过可裂解的连接子共价附于抗体的抗有丝分裂剂。单克隆抗体与CD79b结合,CD79bB细胞特异性表面蛋白,是B细胞受体的组成部分。结合CD79b后,将polatuzumab vedotin-piiq内在化,并通过溶酶体蛋白酶切割接头,以实现MMAE的细胞内递送。MMAE结合微管并通过抑制细胞分裂并诱导凋亡来杀死分裂中的细胞。

12.2药效学

超过0.12.4 mg / kgpolatuzumab vedotin-piiq剂量(批准的推荐剂量的0.061.33倍),较高的暴露水平与某些不良反应的发生率较高(例如,2级周围神经病,3级贫血)较低的暴露与较低的功效有关。

心脏电生理学

根据先前两次以推荐剂量治疗过的B细胞恶性肿瘤患者的两项开放标签研究得出的ECG数据,Polazuzubab vedotin-piiq并未将平均QTc间隔延长至任何临床相关程度。

12.3药代动力学

6总结了抗体结合的MMAEacMMAE)和未结合的MMAE(泊洛妥珠单抗-vedotin-piiq的细胞毒性成分)的暴露参数。在polatuzumab vedotin-piiq剂量范围从0.12.4 mg / kg0.0261.33倍于批准的推荐剂量)的范围内,acMMAE和未结合的MMAE的血浆暴露成比例增加。预计第3周期acMMAE AUC将比第1周期AUC增加约30%,并达到第6周期AUC90%以上。未结合的MMAE血浆暴露量不到acMMAE暴露量的3%,并且每3周重复给药一次,AUCmax预计会降低。

 

6acMMAE和非共轭MMAE的曝光参数*



acMMAE
平均值(±SD
非共轭MMAE
平均值(±SD
 
 C ng / mL 803±233 6.82±4.73  
AUC inf(天* ng / mL 1860±966 52.3±18.0  

C max =最大浓度,AUCinf =从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下的面积。

*首次接受泊洛妥珠单抗后的vedotin-piiq剂量为1.8mg / kg

 

 

分配

根据群体PK分析估算的acMMAE中心分布体积为3.15L。对于人类而言,体外MMAE血浆蛋白结合率为71%至77%,血液与血浆的比率为0.790.98

消除

周期6acMMAE终端半衰期约为12天(95CI8.119.5天),预计清除率为0.9 L /天。未缀合的MMAE末端半衰期大约是在首次服用polatuzumab vedotin-piiq剂量后约4天。

代谢

Polatuzumab vedotin-piiq分解代谢尚未在人类中进行研究;然而,预期它会分解为小肽,氨基酸,未结合的MMAE和未结合的MMAE相关分解代谢产物。MMAECYP3A4的底物。

特定人群

根据年龄(2089岁),性别或种族/民族(亚洲和非亚洲),未观察到Polatuzumab vedotin-piiq药代动力学的临床显着差异。基于轻度至中度肾功能不全(CLcr 3089 mL / min),在acMMAE或未结合的MMAE的药代动力学上没有观察到临床上的显着差异。在轻度肝功能不全(ASTALT> 1.02.5×ULN或总胆红素> 1.01.5×ULN)中,MMAE暴露增加40%,这在临床上不具有显着意义。

严重肾功能不全(CLcr 1529 mL / min),终末期肾脏病伴或不伴透析,中度至重度肝功能不全(ASTALT> 2.5×ULN或总胆红素> 1.5×ULN)或肝脏的影响移植对acMMAE或未结合的MMAE的药代动力学尚不清楚。

药物相互作用研究

尚未进行与POLIVY的人体临床药物相互作用的专门研究。

基于生理的药代动力学(PBPK)建模预测:

CYP3A抑制剂:并polatuzumab vedotin-piiq与酮康唑(强CYP3A抑制剂)同时使用会增加未结合的MMAE AUC 45%。

CYP3A诱导剂:预计将polatuzumabvedotin-piiqrifampin(强效CYP3A诱导剂)并用可能会使未结合的MMAE AUC降低63%。

敏感的CYP3A底物:并polatuzumabvedotin-piiq预计不会影响对咪达唑仑的暴露(敏感的CYP3A底物)。

群体药代动力学(popPK)建模预测:

BendamustineRituximab当将polatuzumab vedotin-piiqbendamustinerituximab并用时,acMMAE或未结合的MMAE的药代动力学在临床上无显着差异。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究:

细胞色素P450CYP)酶: MMAE不抑制CYP1A2CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2D6MMAE不诱导主要的CYP酶。

转运蛋白系统: MMAE不会抑制P-gpMMAEP-gp底物。

 

·        13毒理学

13.1致癌,诱变,生育力受损

尚未使用polatuzumab vedotin-piiqMMAE对动物进行致癌性研究。

在体内大鼠骨髓微核研究中,MMAE通过中子发生机制对遗传毒性呈阳性反应。在细菌反向突变(Ames)分析或L5178Y小鼠淋巴瘤正向突变分析中,MMAE不致突变。

尚未使用polatuzumab vedotin-piiqMMAE对动物进行生育力研究。但是,大鼠重复剂量毒性试验的结果表明,泊洛妥珠单抗-点滴可能会损害男性的生育能力。在每周剂量分别为2610 mg / kg的大鼠中进行的为期4周的重复剂量毒性研究中,观察到了剂量依赖性的睾丸生精小管变性,附睾中管腔含量异常。剂量2mg / kg的男性,睾丸和附睾中的发现没有逆转,并且与睾丸重量减少以及小号和/或软性睾丸的总体发现有关(根据未结合的MMAE AUC在建议剂量下的暴露量) )。

 

·        14临床研究

14.1复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤

在研究GO29365NCT02257567)中评估了POLIVY的疗效,这项研究是一项开放性,多中心的临床试验,其中包括80例至少经过一项既往方案后复发或难治性DLBCL的患者。患者以11的比例随机分配,以POLIVY联合苯达莫司汀和利妥昔单抗产品(BR)或单独接受BR治疗,共六个21天周期。根据对最后治疗的反应持续时间(DOR)进行分层。符合条件的患者在研究进入时不适合进行自体HSCT。该研究排除了患有2级或更高级别的周围神经病,先前的同种异体HSCT,活动性中枢神经系统淋巴瘤或转化性淋巴瘤的患者。

在使用抗组胺药和解热药进行预防用药后,在第1周期的第2天和第2-6周期的第1天以1.8 mg / kg的剂量静脉内输注POLIVY。在第1周期的第2天和第3天以及第2-6周期的第1天和第2天,苯达莫司汀的剂量为每天90 mg / m 2。在第1-6个周期的第1天,以375 mg / m 2的剂量静脉注射利妥昔单抗产品。周期为21天。

80位随机接受POLIVYBRn = 40)或单独接受BRn = 40)的患者中,中位年龄为69岁(范围:30-86岁),男性为66%,白人为71%。大多数患者(98%)患有未另作说明的DLBCL。患者不适合做HSCT的主要原因包括年龄(40%),对挽救疗法的反应不足(26%)和先前的移植失败(20%)。先前治疗的中位数为2(范围:17),其中29%接受一种先前治疗,25%接受两种先前治疗,46%接受三种或更多种先前治疗。80%的患者在上次治疗后患有难治性疾病。

POLIVY plus BR组中,患者接受了5个周期的中位数,其中49%的患者接受了6个周期。在BR组中,患者接受了3个周期的中位数,其中23%的患者接受了6个周期。

疗效基于独立治疗审查委员会(IRC)确定的治疗和DOR结束时的完全缓解(CR)率。其他功效指标包括IRC评估的最佳总体反应。

7总结了响应率。

 

7复发性或难治性DLBCL患者的缓解率

每个IRC的响应,n(%)* POLIVY+ BR
n = 40
BR
n = 40
治疗结束时的客观反应率
    
95CI
1845
2962
718
733
  CR
    
95CI
1640
2557
718
733
  CR率差异,%(95CI 22341
CRPR的最佳总体响应率§
    
95CI
2563
4677
1025
1341
  CR最佳反
    
95CI
2050
3466
923
1138
PR =部分缓解率。
*根据修改后的Lugano 2014标准进行的PET-CT响应。需要进行PET-CT CR的骨髓确认。PET-CT PR要求同时满足PET标准和PRCT标准 治疗的结束定义为第6周期的第1天或最后的研究治疗后6-8 Miettinen-Nurminen方法 §PET-CT结果优先于CT结果

 

 

POLIVY plus BR组中,获得部分或完全缓解的25例患者中,有16例(64%)的DOR至少为6个月,而12例(48%)的DOR至少为12个月。BR组中,获得部分或完全缓解的10例患者中,有3例(30%)的DOR持续至少6个月,而2例(20%)的DOR持续至少12个月。

 

·        15参考

1.          “ OSHA危险药物OSHAhttp://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

 

·        16供应/存储和处理方式

16.1供应方式

注射用POLIVYpolatuzumab vedotin-piiq)是不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末,外观呈蛋糕状,装在单剂量小瓶中。每个纸箱(NDC 50242-105-01)包含一个140 mg单剂量小瓶。

16.2储存和处理

将冷藏后的温度保存在2°C8°C36°F46°F)的原始纸箱中,以避光。请勿在纸箱上显示的失效日期后使用。不要冻结。不要摇晃。

POLIVY是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。1

 

·        17患者咨询信息

周围神经病变

告知患者POLIVY可引起周围神经病变。建议患者将其手或脚的麻木或刺痛或任何肌肉无力的情况报告给医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项(5.1 ]

输注相关反应

如果患者在输液后24小时内出现输液反应的体征和症状,包括发烧,发冷,出疹子或呼吸困难,请劝告他们与医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项(5.2 ]

骨髓抑制

劝告患者立即报告出血或感染的体征或症状。建议患者定期监测血球计数[见警告和注意事项(5.3 ]

传染病

如果发烧38°C100.4°F)或更高,或出现其他潜在感染的迹象,例如发冷,咳嗽或排尿疼痛,建议患者与医疗保健提供者联系。告知患者需要定期监测血球计数[见警告和注意事项(5.4 ]

进行性多灶性白质脑病

建议患者立即就新的或神经系统症状的变化(例如意识错乱,头晕或失去平衡)寻求医疗帮助;说话或走路困难或视力变化[请参阅警告和注意事项(5.5 ]

肿瘤溶解综合征

建议患者就肿瘤溶解综合症的症状(例如恶心,呕吐,腹泻和嗜睡)立即寻求医疗护理[请参阅警告和注意事项(5.6 ]

肝毒性

建议患者报告可能表明肝损伤的症状,包括疲劳,厌食,右上腹部不适,尿液发或黄疸[警告和注意事项(5.7 ]

胚胎-胎儿毒性

告知女性生殖潜能对胎儿的潜在危险。建议女性在接受POLIVY治疗期间怀孕或怀疑怀孕时联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项(5.8在特定人群中使用(8.1 ]

生殖潜力的男性和女性

建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性在POLIVY治疗期间以及最后一次给药后分别至少3个月和5个月使用有效避孕药[见在特定人群中使用(8.3 ]

哺乳期

劝告妇女在接受POLIVY期间以及末次服药后至少2个月内不要母乳喂养[见在特定人群中使用(8.2 ]

 

 

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